Trastornos óseos: revisión patológica

Mientras hace su ronda, ve a dos personas. La primera es Jenna, una mujer de 70 años que presenta dolor en la cadera izquierda a consecuencia de una caída al levantarse de la cama. Sufrió una fractura de la cadera derecha, y la radiografía de tórax preoperatoria revela que tenía fracturas vertebrales asintomáticas preexistentes antes de su accidente. Niega cualquier otro síntoma y la exploración física fue, por lo demás, normal. Después ve a Gerald, un hombre de 46 años que se presenta con una cojera leve, pero notable, y dolor de cadera en el lado derecho tras caerse de una silla. La exploración no revela nada en especial. En el caso de Jenna, se realizó una densitometría ósea (DEXA), que produjo una puntuación T de -2,8. En el caso de Gerald, las radiografías mostraban una fractura de la cadera derecha y unos huesos de la cadera anómalamente densos.

Los dos pacientes parecen tener algún tipo de trastorno óseo. Antes de seguir adelante, revisemos la fisiología. Los huesos tienen una capa externa dura de hueso cortical y una capa interna más blanda de hueso esponjoso compuesta por trabéculas. Las trabéculas se asemejan a un entramado de vigas que dan soporte estructural al hueso esponjoso. Los huesos se renuevan cada pocos años en un proceso llamado remodelación ósea. El proceso se divide en dos pasos: la resorción ósea, cuando los osteoclastos descomponen el hueso liberando hidrógeno y colagenasas, y la formación de hueso, cuando los osteoblastos forman hueso nuevo segregando una costura osteoide. La costura osteoide está formada principalmente por colágeno y actúa como un andamio sobre el que se deposita la hidroxiapatita, una combinación de calcio y fosfato. La formación de huesos requiere un entorno alcalino, por lo que las células óseas también producen fosfatasa alcalina, un importante marcador de la actividad de las células óseas. En el plano celular, la remodelación comienza cuando los osteoblastos liberan el ligando del receptor activador del factor nuclear κβ, o RANKL, que se une a los receptores RANK en la superficie de los osteoclastos, activándolos para comenzar la desmineralización de la matriz ósea. Una vez que se ha producido una desmineralización ósea suficiente, los osteoblastos secretan osteoprotegerina, que inactiva el RANKL. Como consecuencia, los osteoclastos dejan de desmineralizar el hueso y los osteoblastos segregan costura osteoide. Otro concepto de gran interés es que los osteoblastos provienen de las células madre mesenquimales del periostio, una membrana que recubre las superficies de los huesos y que consta de una capa fibrosa exterior y una capa celular interior. En cambio, los osteoclastos se originan a partir de células progenitoras hematopoyéticas, más concretamente de una fusión de precursores de monocitos y macrófagos. Estos se diferencian una vez que los osteoblastos secretan RANK-L y el factor estimulante de colonias de macrófagos o M-CSF, que interaccionan con sus respectivos receptores en la membrana de los osteoclastos. Por otra parte, hay que tener en cuenta que la hormona paratiroidea también regula la maduración de los osteoclastos, pero lo hace de forma indirecta, estimulando la secreción de RANK-L y M-CSF de los osteoblastos. Sin embargo, su acción depende en realidad de sus valores séricos. En concentraciones bajas e intermitentes, la hormona ejerce efectos anabólicos, esto es, promueve la formación de hueso. Por el contrario, el aumento crónico de los valores de la hormona paratiroidea, como, por ejemplo, en el hiperparatiroidismo primario, provoca efectos catabólicos, es decir, promueve la resorción ósea. Además, la hormona también aumenta los valores de calcio y disminuye los de fosfato al aumentar su excreción urinaria.

A continuación hablaremos de los trastornos óseos, empezando por la osteoporosis, en la que tiene lugar una mayor descomposición de la masa ósea en comparación con la formación de hueso nuevo, lo que se traduce finalmente en huesos porosos y débiles. Los factores que aceleran la pérdida de masa y aumentan el riesgo de osteoporosis son las concentraciones bajas de estrógenos, como en la menopausia, y la hipocalcemia. Sin embargo, hay que saber que el principal factor que influye en la masa ósea es la genética, lo que explica por qué algunas personas desarrollan osteoporosis antes que otras. La genética también es la razón por la que las personas de ascendencia europea tienen densidades óseas más bajas que las descendientes de africanos. Otros factores de riesgo son el bajo peso, el consumo de alcohol, el tabaquismo, ciertos fármacos, como los corticoesteroides, que pueden disminuir la absorción de calcio desde el intestino por antagonismo de la vitamina D, y los medicamentos como la heparina, la L-tiroxina y los anticonvulsivos. La inactividad física también puede contribuir a la osteoporosis, porque hace que la deposición ósea disminuya debido a la falta de estimulación, mientras que aumenta la resorción. Por último, algunas enfermedades que pueden provocar osteoporosis son el síndrome de Turner, la hiperprolactinemia, el síndrome de Klinefelter, el hiperparatiroidismo, el mieloma múltiple, la diabetes mellitus y los síndromes de malabsorción. Por otra parte, los dos tipos más comunes de osteoporosis son el tipo I, u osteoporosis posmenopáusica, y el tipo II, u osteoporosis senil. En la osteoporosis posmenopáusica, la disminución de los valores de estrógenos conduce a un aumento de los ciclos de remodelación y resorción ósea. Esto se debe a que, normalmente, los estrógenos inhiben la apoptosis en los osteoblastos formadores de hueso y la inducen en los osteoclastos que se encargan de la restauración del hueso. En el caso de la osteoporosis senil, se cree que los osteoblastos pierden gradualmente la capacidad de formar hueso, mientras que los osteoclastos siguen haciendo su trabajo sin interrupciones. En ambos casos, la resorción ósea suele superar a la formación ósea a pesar de la mineralización ósea normal y de los valores de laboratorio para el calcio y el fosfato séricos, lo que provoca una pérdida ósea tanto cortical como esponjosa, así como un ensanchamiento de los canales de Havers, que son los canales por los que los vasos sanguíneos y los nervios se desplazan por todo el hueso. El resultado son huesos porosos con mayor riesgo de fracturas. En la osteoporosis, la mayoría de las fracturas son de fragilidad o patológicas, ya que suelen producirse tras un traumatismo mínimo, como caerse de una silla.

Las personas con osteoporosis no suelen mostrar síntomas hasta que se produce una fractura, normalmente de alguna vértebra, que también se conoce como fractura por compresión. Estas personas sufren dolor de espalda y pérdida de altura, y adoptan una postura encorvada. También pueden producirse fracturas de Colles, un tipo que afecta a la parte distal del antebrazo, así como fracturas del cuello del fémur y de cadera, que suelen estar asociadas a la osteoporosis posmenopáusica y pueden causar cojera y dolor localizado.

La osteoporosis se suele diagnosticar con una absorciometría de rayos X de doble energía o DEXA, que evalúa la densidad ósea. La prueba compara la densidad ósea total de la columna lumbar, la cadera y el cuello del fémur de la persona con la puntuación media de personas de edad similar, lo que arroja el resultado, denominado puntuación T. Una puntuación T inferior o igual a -2,5 desviaciones típicas es diagnóstica de osteoporosis. Una puntuación entre -1,0 y -2,5 significa que la persona tiene una baja densidad ósea, u osteopenia. Más adelante, el diagnóstico también puede establecerse por una fractura por fragilidad en la cadera o en la vértebra en ausencia de otros trastornos óseos metabólicos. Se recomienda un cribado único mediante DEXA en todas las mujeres de 65 años o más y en las más jóvenes con factores de riesgo. Os dejamos unos apuntes clave: En la osteoporosis, los valores de laboratorio, por ejemplo del calcio y el fosfato, suelen ser normales.

El tratamiento de la osteoporosis es de gran interés y se basa en fármacos bisfosfonatos, como el alendronato y el risedronato. Se trata de análogos del pirofosfato, un componente importante de la hidroxiapatita, que ayudan a fijar la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la actividad de los osteoclastos. Los bisfosfonatos tienen una mala absorción gastrointestinal, por lo que deben tomarse en ayunas. Los efectos secundarios pueden incluir osteonecrosis de la mandíbula, fracturas por estrés atípicas de fémur y, si se toman por vía oral, pueden causar esofagitis farmacógena. Por eso, se aconseja tomarlos con agua y permanecer en posición vertical durante 30 minutos después de ingerirlos. Los bisfosfonatos también deben utilizarse con precaución en individuos con insuficiencia renal, ya que se excretan sin cambios en la orina. Si la osteoporosis está en una fase avanzada, se puede utilizar teriparatida, una hormona paratiroidea recombinante. Aunque la hormona paratiroidea estimula la resorción ósea, se ha descubierto que las inyecciones pulsátiles de teriparatida activan más los osteoblastos que los osteoclastos, por lo que favorecen la formación de hueso. Algunos de sus efectos secundarios son hipercalcemia transitoria y un mayor riesgo de osteosarcoma, por lo que deben evitarse en personas con enfermedad de Paget ósea, elevación inexplicable de la fosfatasa alcalina y antecedentes de cáncer o radioterapia. Los diuréticos tiacídicos, como la hidroclorotiacida, pueden utilizarse para tratar la osteoporosis, sobre todo en los casos de insuficiencia cardíaca congestiva. La hidroclorotiacida aumenta la retención de calcio en los túbulos contorneados distales del riñón y estimula directamente la diferenciación de los osteoblastos, con lo que disminuye la pérdida de hueso mineral. Como inconveniente, puede causar alcalosis metabólica hipopotasémica e hiponatremia. Además, también puede provocar hiperGlucemia, hiperLipidemia, hiperUricemia e hiperCalcemia, todo lo cual puede recordarse utilizando la nemotecnia HiperGLUC. Por último, otros medicamentos que se suelen probar son el denosumab, un anticuerpo monoclonal contra el RANKL que inhibe la maduración de los osteoclastos, y el raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos que imita a los estrógenos naturales, ambos utilizados para la osteoporosis posmenopáusica. Aunque el raloxifeno tiene efectos agonistas en el hueso, actúa como antagonista de los estrógenos en la mama y el útero, lo que significa que puede reducir el riesgo de cáncer de mama positivo a estrógenos. En casos excepcionales, para tratar la osteoporosis también se utiliza calcitonina, que disminuye la resorción ósea de calcio.

La profilaxis en las personas con factores de riesgo incluye el ejercicio con pesas y la ingesta adecuada de calcio y vitamina D en la edad adulta. La terapia hormonal sustitutiva con estrógenos también podría ser beneficiosa. Ahora bien, dado que la terapia hormonal sustitutiva aumenta el riesgo de cáncer de endometrio y de enfermedades cardiovasculares, en algunas mujeres podría ser beneficioso añadir progesterona o progestágeno al tratamiento. En otro aspecto relacionado, la terapia hormonal sustitutiva, al igual que el embarazo y los anticonceptivos orales, puede aumentar los valores de globulina fijadora de la tiroides, o TBG. La TBG es la proteína a través de la cual circulan las hormonas tiroideas en el plasma, por lo que el aumento de sus valores también conduce a un incremento de los valores totales de T4 y T3. Sin embargo, debido a que la forma ligada de la hormona tiroidea es biológicamente inactiva y a que la concentración de hormonas tiroideas libres se mantiene dentro de los límites normales, las personas afectadas siguen siendo eutiroideas.

Por otra parte, la osteopetrosis, que significa "hueso de piedra", es un raro trastorno genético que hace que los huesos sean anómalamente densos debido a una disminución de la resorción ósea. La afección está asociada a mutaciones en al menos nueve genes, como el de la anhidrasa carbónica II, que impide la capacidad de los osteoclastos de generar el entorno ácido necesario para la resorción ósea. Sin osteoclastos funcionales, el hueso antiguo no se descompone mientras se forma el nuevo. Como resultado, los huesos de todo el esqueleto se vuelven inusualmente densos y estructuralmente anómalos, haciéndolos propensos a las fracturas.

Los síntomas de la osteopetrosis dependen de la gravedad de la enfermedad. Dependiendo de qué genes estén afectados, pueden producirse tres tipos de enfermedad: a osteopetrosis tardía, la forma adulta, que es benigna y asintomática; la osteopetrosis congénita, y la enfermedad de los huesos de mármol, las formas infantiles, ambas graves. La osteopetrosis congénita se asocia a un retraso en el crecimiento y a una incapacidad para ganar peso. Cuando el tejido óseo del cráneo crece en exceso, puede estrechar los agujeros craneales, una abertura en la base del cráneo por la que pasan numerosos nervios craneales, y causar síntomas como proptosis, o protrusión del globo ocular; ceguera; sordera; e hidrocefalia, que es la acumulación de líquido cefalorraquídeo dentro de los ventrículos cerebrales. Cuando el tejido óseo comienza a reemplazar a la médula ósea en la cavidad medular, puede originar una grave insuficiencia de la médula ósea, lo que da lugar a una pancitopenia. En consecuencia, las personas con osteopetrosis grave corren el riesgo de sufrir hemorragias anómalas debido a la trombocitopenia, la anemia y las infecciones recurrentes causadas por la disminución de las células sanguíneas. En estas circunstancias, el organismo intenta compensar la insuficiencia de la médula ósea estimulando la hematopoyesis extramedular en el hígado y el bazo, lo cual produce hepatoesplenomegalia e hiperesplenismo. Por desgracia, al no poder seguir el ritmo de las demandas del organismo, estas personas mueren debido a la anemia grave, las hemorragias y las infecciones. La enfermedad de los huesos de mármol no se caracteriza por la insuficiencia de la médula ósea, si bien puede existir acidosis tubular renal, porque la anhidrasa carbónica II también interviene en muchas funciones renales. Además, las personas afectadas pueden tener una estatura baja y presentar calcificaciones intracraneales, pérdida de audición, anomalías dentales, convulsiones y deterioro psicomotor.

El diagnóstico se establece mediante radiografías, que suelen detectar huesos anómalamente densos y una cavidad medular estrecha. Algunos de los signos específicos que pueden aparecer son la esclerosis simétrica difusa, que provoca el clásico aspecto de "hueso en hueso" de las vértebras y las falanges, donde se aprecia una zona radiopaca uniforme rodeada por un ribete de tejido radiolúcido; y la esclerosis de la base del cráneo, la pelvis y los extremos vertebrales, que produce vértebras en "sándwich", donde los márgenes superior e inferior de las mismas son opacos, y el medio, radiolúcido. Las pruebas de laboratorio pueden mostrar trombocitopenia, anemia, disminución del calcio, y valores séricos elevados de ácido y fosfatasa alcalina. Conviene saber que la fosfatasa alcalina es el marcador bioquímico de la actividad de los osteoblastos y los osteoclastos en la sangre. Sin embargo, también puede provenir de otras fuentes, como la placenta, el hígado y el intestino, lo que significa que no es muy específica en lo relativo a la actividad de las células óseas. En estos casos, para determinar el origen de la fosfatasa alcalina se puede utilizar la electroforesis y los anticuerpos monoclonales. Por último, además de las investigaciones rutinarias de laboratorio, deberían realizarse pruebas genéticas en todas las personas con síntomas indicativos de osteopetrosis.

La osteopetrosis tardía no suele justificar ningún tratamiento, salvo en el caso de las fracturas por fragilidad. Por otro lado, la osteopetrosis infantil podría beneficiarse del trasplante de médula ósea en la infancia, que es potencialmente curativo, ya que los osteoclastos provienen de los monocitos. También puede proporcionarse un tratamiento sintomático, que comprende desde el tratamiento de las fracturas por fragilidad y la eritropoyetina para cualquier anemia asociada hasta los corticoesteroides tanto para aliviar la anemia como para estimular la resorción ósea, y vitamina D para promover los osteoclastos inactivos y favorecer la resorción ósea.