Inmunosupresores no corticoides e inmunoterapias

Los inmunosupresores no corticoides constituyen una clase de medicamentos que suprimen el sistema inmunitario y se utilizan principalmente para reducir la respuesta inmunitaria tras el trasplante de órganos y para prevenir el rechazo del trasplante.

El sistema inmunitario puede imaginarse como un ejército preparado para luchar contra cualquier agente extraño que pueda causar un perjuicio, como microorganismos y toxinas, pero sin dañar las propias células del cuerpo.

Para que eso funcione, el sistema inmunitario está entrenado para distinguir lo que no es propio o es extraño, de lo propio.

Los soldados del ejército son las células inmunitarias, que son básicamente leucocitos.

Un tipo específico de células inmunitarias son los linfocitos T y existen dos tipos principales: los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos T colaboradores.

Los linfocitos T citotóxicos eliminan las células infectadas o cancerosas, mientras que los linfocitos T colaboradores apoyan principalmente a otras células inmunitarias.

Estas células actúan como los generales del campo de batalla: segregan citocinas que coordinan los esfuerzos de todas las células inmunitarias, lo que explica que los inmunosupresores actúen principalmente inhibiendo su acción.

Ahora bien, lo primero es lo primero.

Cuando un linfocito T se forma inicialmente se considera indiferenciado, pero más tarde, cuando ese linfocito T se encuentra con un antígeno, se activa y se convierte en un linfocito T efector.

Este proceso requiere dos señales.

La primera señal es el propio antígeno, que suele ser presentado al linfocito T colaborador por una célula presentadora de antígenos, como, por ejemplo, un macrófago.

La segunda señal se denomina coestimulación y se produce cuando un ligando llamado CD28 en la superficie de un linfocito T se une a un ligando denominado B7 en la célula presentadora de antígeno.

Una vez activado, el linfocito T colaborador comienza a producir gran cantidad de una citocina llamada interleucina 2, o IL-2.

Al mismo tiempo, el linfocito T colaborador también regula positivamente su receptor de IL-2 alfa que se encuentra en su superficie.

Cuando la IL-2 se une a estos receptores, activa una vía de señalización denominada vía de la diana de la rapamicina en los mamíferos, o mTOR.

La vía mTOR regula la proliferación celular, por lo que el linfocito T comienza a someterse rápidamente a la replicación del ADN y a la división celular, un proceso llamado expansión clonal, lo que significa que proliferan masivamente.

Esto hace que la respuesta inmunitaria sea más intensa para combatir los microorganismos, eliminar las toxinas y destruir las células tumorales.

Imagine ahora lo que sucede en un trasplante de riñón.

No es de extrañar que el ejército del sistema inmunitario reconozca este nuevo riñón como extraño y lo ataque, lo que acabará provocando el rechazo del trasplante.

La buena noticia es que es posible prevenirlo con medicamentos que suprimen la respuesta inmunitaria antes del trasplante.

No obstante, hay que tener en cuenta que los inmunosupresores también pueden utilizarse en otras enfermedades, como los trastornos autoinmunitarios, entre ellos el lupus y la artritis reumatoide.

Empecemos con los inhibidores de la calcineurina que incluyen la ciclosporina y el tacrolimus, también conocido como FK506.

Ambos fármacos inhiben una proteína llamada calcineurina.

Cuando un linfocito T se activa, la calcineurina desfosforila un factor de transcripción llamado "factor nuclear de linfocitos T activados" o NFAT.

El NFAT viaja al núcleo e induce la producción de citocinas como la interleucina 2.

Por su parte, la ciclosporina se une a una proteína inmunosupresora llamada ciclofilina y el tacrolimus, a la proteína de unión al FK506, o FKBP.

Ambos medicamentos forman complejos con sus respectivas proteínas y estos complejos se unen a la calcineurina e inhiben la activación de la NFAT.

Esto significa que los linfocitos T activados no pueden secretar IL-2 y otras citocinas.

Pasemos a continuación a las indicaciones.

Además de la prevención del rechazo del trasplante, la ciclosporina también está indicada para el tratamiento de los trastornos autoinmunes y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Lo negativo es que tanto la ciclosporina como el tacrolimus son altamente nefrotóxicos.

El tacrolimus es más propenso a causar alteraciones electrolíticas como la hiperpotasemia.

La ciclosporina puede provocar hipertensión, hiperlipidemia, hiperplasia gingival o aumento de tamaño de las encías, hirsutismo o crecimiento excesivo del vello e hiperuricemia o gota.

El sirolimus, también conocido como rapamicina, se une asimismo al FKBP.

Sin embargo, el complejo que se forma inhibe una proteína llamada mTOR, del inglés Mammalian Target Of Rapamycin (diana de rapamicina en los mamíferos).

Esta proteína forma un complejo que forma parte de la vía de señalización de la proliferación celular y el metabolismo.

Cuando se inhibe esta vía, la proliferación de linfocitos T se detiene.

El sirolimus se utiliza específicamente para la profilaxis del rechazo del trasplante de riñón.

También se emplea en el recubrimiento de las endoprótesis cardíacas para prevenir la estenosis tras una angioplastia coronaria.

Las endoprótesis cardíacas son cuerpos extraños dentro de los vasos y, por ello, desencadenan una respuesta inmunitaria que puede suprimirse con inmunosupresores como el sirolimus.

A diferencia de los inhibidores de la calcineurina, el sirolimus no es nefrotóxico, pero entre sus efectos secundarios se encuentran la resistencia a la insulina, que provoca síntomas similares a los de la diabetes, la hepatotoxicidad, la hiperlipidemia y la pancitopenia.

Pasemos seguidamente al basiliximab y al daclizumab.

El sufijo -mab de sus nombres significa que se trata de anticuerpos monoclonales.

Regresemos al linfocito T colaborador.

Acerquémonos un poco más al receptor de interleucina 2.

Tiene tres componentes proteicos: alfa, beta y gamma.

El basiliximab y el daclizumab se unen a la cadena alfa del receptor de la IL-2 y bloquean la unión de la IL-2 a su receptor.