Inmunosupresores no corticoides e inmunoterapias

Definitions & Key takeaways

Non-corticosteroid immunosuppressants are a class of medications that suppress the immune system. They're used primarily to reduce the immune response after organ transplantation and to prevent transplant rejection, or to treat autoimmune disorders. Examples include cyclosporine and tacrolimus are calcineurin inhibitors.

On the other hand, immunotherapies are used to boost or restore the immune system. They can upregulate or downregulate the immune system to achieve certain therapeutic effects. Conditions treated with immunotherapy include inflammatory disorders, malignancies, and infectious diseases. Common immunotherapies include cytokines, immunizations, and monoclonal antibodies.

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Introduction0:00–0:14

Los inmunosupresores no corticoides constituyen una clase de medicamentos que suprimen el sistema inmunitario y se utilizan principalmente para reducir la respuesta inmunitaria tras el trasplante de órganos y para prevenir el rechazo del trasplante.

Physiology0:14–2:15

El sistema inmunitario puede imaginarse como un ejército preparado para luchar contra cualquier agente extraño que pueda causar un perjuicio, como microorganismos y toxinas, pero sin dañar las propias células del cuerpo.
Para que eso funcione, el sistema inmunitario está entrenado para distinguir lo que no es propio o es extraño, de lo propio.
Los soldados del ejército son las células inmunitarias, que son básicamente leucocitos. Un tipo específico de células inmunitarias son los linfocitos T y existen dos tipos principales: los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos T colaboradores.
Los linfocitos T citotóxicos eliminan las células infectadas o cancerosas, mientras que los linfocitos T colaboradores apoyan principalmente a otras células inmunitaria Estas células actúan como los generales del campo de batalla: segregan citocinas que coordinan los esfuerzos de todas las células inmunitarias, lo que explica que los inmunosupresores actúen principalmente inhibiendo su acción.
Ahora bien, lo primero es lo primero. Cuando un linfocito T se forma inicialmente se considera indiferenciado, pero más tarde, cuando ese linfocito T se encuentra con un antígeno, se activa y se convierte en un linfocito T efector Este proceso requiere dos señales.
La primera señal es el propio antígeno, que suele ser presentado al linfocito T colaborador por una célula presentadora de antígenos, como, por ejemplo, un macrófag La segunda señal se denomina coestimulación y se produce cuando un ligando llamado CD28 en la superficie de un linfocito T se une a un ligando denominado B7 en la célula presentadora de antígeno.
Una vez activado, el linfocito T colaborador comienza a producir gran cantidad de una citocina llamada interleucina 2, o IL-2.
Al mismo tiempo, el linfocito T colaborador también regula positivamente su receptor de IL-2 alfa que se encuentra en su superficie Cuando la IL-2 se une a estos receptores, activa una vía de señalización denominada vía de la diana de la rapamicina en los mamíferos, o mTO La vía mTOR regula la proliferación celular, por lo que el linfocito T comienza a someterse rápidamente a la replicación del ADN y a la división celular, un proceso llamado expansión clonal, lo que significa que proliferan masivamente.
Esto hace que la respuesta inmunitaria sea más intensa para combatir los microorganismos, eliminar las toxinas y destruir las células tumorales.

Pathology2:15–2:43

Imagine ahora lo que sucede en un trasplante de riñón. No es de extrañar que el ejército del sistema inmunitario reconozca este nuevo riñón como extraño y lo ataque, lo que acabará provocando el rechazo del trasplante.
La buena noticia es que es posible prevenirlo con medicamentos que suprimen la respuesta inmunitaria antes del trasplante.
No obstante, hay que tener en cuenta que los inmunosupresores también pueden utilizarse en otras enfermedades, como los trastornos autoinmunitarios, entre ellos el lupus y la artritis reumatoide.
Empecemos con los inhibidores de la calcineurina que incluyen la ciclosporina y el tacrolimus, también conocido como FK506.

Calcineurin Inhibitors2:43–4:09

Ambos fármacos inhiben una proteína llamada calcineurina. Cuando un linfocito T se activa, la calcineurina desfosforila un factor de transcripción llamado "factor nuclear de linfocitos T activados" o NFA El NFAT viaja al núcleo e induce la producción de citocinas como la interleucina 2.
Por su parte, la ciclosporina se une a una proteína inmunosupresora llamada ciclofilina y el tacrolimus, a la proteína de unión al FK506, o FKBP.
Ambos medicamentos forman complejos con sus respectivas proteínas y estos complejos se unen a la calcineurina e inhiben la activación de la NFA Esto significa que los linfocitos T activados no pueden secretar IL-2 y otras citocinas.
Pasemos a continuación a las indicaciones. Además de la prevención del rechazo del trasplante, la ciclosporina también está indicada para el tratamiento de los trastornos autoinmunes y la enfermedad inflamatoria intestinal Lo negativo es que tanto la ciclosporina como el tacrolimus son altamente nefrotóxicos.
El tacrolimus es más propenso a causar alteraciones electrolíticas como la hiperpotasemia. La ciclosporina puede provocar hipertensión, hiperlipidemia, hiperplasia gingival o aumento de tamaño de las encías, hirsutismo o crecimiento excesivo del vello e hiperuricemia o gota.

Sirolimus4:09–5:08

El sirolimus, también conocido como rapamicina, se une asimismo al FKBP. Sin embargo, el complejo que se forma inhibe una proteína llamada mTOR, del inglés Mammalian Target Of Rapamycin (diana de rapamicina en los mamíferos).
Esta proteína forma un complejo que forma parte de la vía de señalización de la proliferación celular y el metabolismo Cuando se inhibe esta vía, la proliferación de linfocitos T se detiene.
El sirolimus se utiliza específicamente para la profilaxis del rechazo del trasplante de riñón. También se emplea en el recubrimiento de las endoprótesis cardíacas para prevenir la estenosis tras una angioplastia coronaria.
Las endoprótesis cardíacas son cuerpos extraños dentro de los vasos y, por ello, desencadenan una respuesta inmunitaria que puede suprimirse con inmunosupresores como el sirolimu A diferencia de los inhibidores de la calcineurina, el sirolimus no es nefrotóxico, pero entre sus efectos secundarios se encuentran la resistencia a la insulina, que provoca síntomas similares a los de la diabetes, la hepatotoxicidad, la hiperlipidemia y la pancitopenia.
Pasemos seguidamente al basiliximab y al daclizumab. El sufijo -mab de sus nombres significa que se trata de anticuerpos monoclonales.

Basiliximab and Dacilzumab5:08–6:32

Regresemos al linfocito T colaborador. Acerquémonos un poco más al receptor de interleucina 2.
Tiene tres componentes proteicos: alfa, beta y gamma. El basiliximab y el daclizumab se unen a la cadena alfa del receptor de la IL-2 y bloquean la unión de la IL-2 a su receptor Así que suprimen la respuesta inmunitaria inhibiendo la actividad de la interleucina 2.
Se utilizan específicamente para prevenir el rechazo en los trasplantes de riñón. Los efectos secundarios incluyen edema o tumefacción, hipertensión y temblores.
Por su parte, la azatioprina y el micofenolato mofetil suprimen el sistema inmunitario interrumpiendo la replicación del ADN, especialmente en las células que se replican activamente, como las células inmunitarias, y por tanto, bloqueando la división celular y la expansión clonal.
La PRPP amidotransferasa y la IMP deshidrogenasa son dos enzimas que intervienen en la síntesis de las purinas. El micofenolato mofetil inhibe la deshidrogenasa IMP y la azatioprina es un profármaco que se convierte en 6-mercaptopurina, o 6-MP, que a su vez inhibe la amidotransferasa PRPP Así que ambos bloquean la síntesis de purina y ADN.

Azathioprine6:32–7:18

Por supuesto, la azatioprina también está indicada para el tratamiento de trastornos autoinmunes como los trastornos intestinales inflamatorios y el lupus eritematoso sistémico.
Es preciso tener en cuenta también que el alopurinol, que es un medicamento contra la gota, inhibe la xantina oxidasa, que es la enzima que metaboliza la mercaptopurina y, por lo tanto, cuando se utilizan conjuntamente la azatioprina y el alopurinol, la mercaptopurina aumenta hasta valores tóxicos.
Los efectos secundarios de la azatioprina y el micofenolato mofetilo incluyen alteraciones gastrointestinales, como náuseas y vómitos, pancreatitis y pancitopenia.
También el uso de micofenolato mofetil se ha asociado a la infección invasiva por citomegalovirus, o CMV. A continuación se propone una nemotecnia sencilla y amena como ayuda para memorizar estos datos farmacológico Como los inmunosupresores no corticoides se utilizan para los trasplantes de órganos, vayamos al laboratorio de un científico loco al que le gusta mezclar y combinar órganos de diferentes especies.

Memory Palace7:18–10:30

Uno de sus "pacientes" es un ciclista vestido con ropa deportiva, en recuerdo de la ciclosporina. El otro es un jugador de fútbol americano experto en tackles (placajes), como rememoración del tacrolimus.
Dado que ambos fármacos inhiben la calcineurina, digamos que el científico se dispone a trasplantar el cerebro de una vaca lechera a sus paciente En cuanto a los efectos secundarios, ambos fármacos son nefrotóxicos, así que extirparemos los riñones a los dos deportistas y los dispondremos en una nevera entre ellos.
El tacrolimus causa hiperpotasemia, que reflejaremos haciendo que el jugador de fútbol se coma un plátano grande. El ciclista está mascando chicle (en inglés: chewing gum) con las encías, por la hipertrofia gingival (en inglés: gum hypertrophy).
Además, tiene un gran bigote, para recordar el hirsutismo. En el dedo del pie tiene cristales de ácido úrico, como recordatorio de la gota, y un gran manguito de presión arterial alrededor de su gruesa barriga, para recordar la hipertensión y la hiperlipidemia.
Introduzcamos ahora los inhibidores de mTOR, como el sirolimus. El científico se tomará el resto de la vaca para la cena, y está sirviéndose un gran solomillo (en inglés: sirloin steak), por el sirolimus.
Para cocinarlo utiliza una "antorcha" de soplado, por mTOR, la diana de este fármaco. Cerca hay un corazón con una pajita metálica que sale de él para recordar que el sirolimus también puede utilizarse durante la colocación de una endoprótesis cardíaca.
En cuanto a los efectos secundarios, pongamos una gran barra de chocolate en la mesa para incluir los síntomas de la diabetes.
Hay un hígado a medio comer con una capa de mantequilla encima que refleja la hepatotoxicidad y la hiperlipidemia, y finalmente una sartén grande como un pandero con algunos glóbulos muertos y plaquetas para señalar la pancitopenia Para los anticuerpos monoclonales que bloquean los receptores de IL-2, hagamos que el científico monte un escenario ilegal bajo tierra donde enfrente a 2 de sus locas c reacion Tenemos primero un híbrido de gallo y lagarto, al que llamaremos basilisco, en representación del basiliximab.
El otro es un mutante de lagarto y dachshund (perro salchicha), por el daclizumab. En cuanto a los efectos secundarios, un terremoto ha abierto el suelo entre estas dos quimeras, lo que recuerda los temblores Dentro de la grieta, un manguito de presión arterial simboliza la hipertensión y un globo de agua, el edema.
Pasemos al experimento final El científico loco ha estado jugando con la genética, como puede verse en la gran molécula de ADN en doble hélice de su mesa de laboratori Aquí situaremos los fármacos que inhiben la replicación del ADN, como la azatioprina, representada por una cebra de aspecto regio que recibió los genes de un príncipe, y el micofenolato mofetil, que es un clon de Michael Jackson cuyos genes se han combinado con un ave fénix.
En cuanto a los efectos secundarios, pongamos al fuego entre los dos una sartén grande como un pandero, por la pancreatiti Hay algunas células sanguíneas muertas y plaquetas en la sartén-pandero (en inglés: frying pan), por la pancitopenia.
Estas células se comieron lo que había en la sartén y les provocó el vómito, dado que estos medicamentos pueden causar alteraciones gastrointestinales.
Finalmente los cuerpos de inclusión de ojo de búho son patognomónicos de citomegalovirus, así que dispondremos un pequeño búho en la cabeza de Michael-fénix como ayuda para recordar que el micofenolato eleva el riesgo de este tipo de infección.
##A continuación, un resumen rápido. Los inmunosupresores no corticoides son una clase diversa de medicamentos que se utilizan para prevenir el rechazo en los trasplantes de órganos y, en ocasiones, pueden aplicarse en el tratamiento de trastornos autoinmune La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina.

Review10:30–11:04

El sirolimus inhibe la vía de señalización mTOR. El basiliximab y el daclizumab son anticuerpos monoclonales que actúan como antagonistas del receptor de la IL-2.
Por último, la azatioprina y el micofenolato mofetil bloquean la síntesis de purinas. Para terminar, se ofrece un mapa mental con toda la nemotecnia expuesta.

Mind Map11:04–11:17

Siga adelante, y ponga el vídeo en pausa mientras comprueba qué es lo que recuerda. Permanezca atento a las respuestas después de los créditos.