Trastornos de almacenamiento lisosómico: revisión de la patología

En la clínica pediátrica, Abigail, una niña de 5 meses de ascendencia judía askenazí, es traída por sus padres debido a episodios recurrentes de crisis convulsivas, que comenzaron hace aproximadamente un mes.

Sus padres también se han dado cuenta de que Abigail se sobresalta fácilmente con los ruidos fuertes.

La exploración física revela un tono muscular bajo con reflejos exagerados.

Al palpar el abdomen, el hígado y el bazo se aprecian como de tamaño normal.

En la exploración oftalmológica se encuentra una mancha de color rojo cereza en la mácula de los dos ojos.

El siguiente paciente que espera en la clínica es Harry, de 2 años.

Según su madre, hace poco dejó de caminar y de hablar con frases, y empezó de nuevo a gatear y balbucear.

Al preguntarle más, la madre menciona que a Harry parece costarle mucho quedarse quieto y que a menudo muestra un comportamiento agresivo.

La exploración física revela una frente prominente, una nariz con un puente aplanado y fosas nasales acampanadas, una lengua hipertrófica y labios engrosados.

En la exploración oftalmológica no se observa opacidad en la córnea.

Basándose en la presentación inicial, tanto Abigail como Harry parecen tener algún tipo de trastorno por almacenamiento lisosómico.

Los trastornos por almacenamiento lisosómico conforman un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que derivan en incapacidad de descomponer ciertas sustancias en los lisosomas, lo que provoca su acumulación y, en última instancia, el daño y la muerte de las células.

Los trastornos de almacenamiento lisosómico incluyen las esfingolipidosis, causadas por la acumulación de un determinado tipo de lípidos llamados esfingolípidos.

Las mucopolisacaridosis están causadas por la acumulación de un tipo de azúcares complejos llamados mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos.

Por último, también están las mucolipidosis, que se producen por la acumulación tanto de esfingolípidos como de mucopolisacáridos.

Empecemos por los esfingolípidos.

La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico más común.

Está causada por una mutación en el gen GBA, que codifica la enzima glucocerebrosidasa, también conocida como betaglucosidasa.

La enfermedad de Gaucher es autosómica recesiva, lo que significa que una persona debe heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la afección.

Otro aspecto que hay que tener en cuenta es que la enfermedad de Gaucher es más común en las personas de herencia judía askenazí.

Por su parte, el glucocerebrósido es un glucolípido que está incluido en la membrana de numerosas células diferentes.

Cuando estas células envejecen o se dañan, suelen ser engullidas por los macrófagos y digeridas en sus lisosomas.

Ahí es donde la glucocerebrosidasa descompone el glucocerebrósido.

En la enfermedad de Gaucher, el glucocerebrósido no puede descomponerse, por lo que se acumula dentro de los lisosomas de los macrófagos.

Estos macrófagos se denominan células de Gaucher y pueden acumularse en múltiples órganos y tejidos, como la médula ósea, el hígado y el bazo.

Este es un dato muy importante.

Los signos y síntomas varían según el tejido afectado.

Así pues, si es la médula ósea, puede haber anemia con fatiga, y leucopenia con mayor susceptibilidad a las infecciones.

Los infartos óseos también pueden estar causados por la reducción del flujo sanguíneo a una parte del hueso, y pueden manifestarse como una "crisis ósea" dolorosa o dar lugar a una deformidad física y a una necrosis avascular, o muerte del tejido óseo, que afecta sobre todo al fémur.

Estas personas también pueden ser más propensas a sufrir fracturas debido a la osteoporosis.

Otro hallazgo de altísimo interés es la hepatoesplenomegalia, que significa que tanto el hígado como el bazo pueden haber aumentado de tamaño.

Cuando las plaquetas quedan secuestradas, o atrapadas, dentro del bazo agrandado, puede producirse trombocitopenia o un bajo recuento de plaquetas, lo que provoca hemorragias y propensión a hematomas.

Si el glucocerebrósido se acumula en el cerebro, también pueden aparecer síntomas neurológicos, como pérdida de habilidades motoras, hipotonía o disminución del tono muscular, espasmos musculares, crisis convulsivas y disfagia o problemas para la deglución.

Con el tiempo, esto puede progresar a graves dificultades respiratorias y de alimentación que, si no se tratan, evolucionan hasta la muerte en los primeros años de vida.

El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher se basa en la medición de la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en los leucocitos, así como en pruebas genéticas, para buscar mutaciones en el gen GBA.

Un hecho de notable interés es que, en una biopsia de tejido, las células de Gaucher tienen un aspecto característico cargado de lípidos, o "graso", similar al "papel tisú arrugado".

El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad.

Los síntomas pueden manejarse con un tratamiento de apoyo.

Además, algunas personas pueden recibir un tratamiento de sustitución enzimática con una forma sintética de glucocerebrosidasa, así como otro de reducción de sustrato diseñado para bloquear la producción de glucocerebrósido.

Otra esfingolipidosis de alto interés es la enfermedad de Tay-Sachs o ETS, que es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen HEX-A.

Esto da lugar a la deficiencia de hexosaminidasa A, o HEX-A, que normalmente descompone un gangliósido GM2.

El GM2 se encuentra principalmente en las neuronas, por lo que cuando se acumula en el interior de los lisosomas provoca una neurodegeneración progresiva.

Tenga en cuenta que la enfermedad de Tay-Sachs también es más común en las personas de herencia judía askenazí.

Los síntomas suelen comenzar entre los 2 y los 6 meses de edad e incluyen la pérdida progresiva de habilidades motoras y cognitivas, junto con hipotonía o disminución del tono muscular, hiperreflexia o aumento anómalo de los reflejos, crisis convulsivas, hiperacusia o aumento de la sensibilidad a los sonidos normales, así como problemas de alimentación y pérdida de visión.

Lo que es extremadamente importante recordar es que la GM2 también puede acumularse en las células de la retina alrededor del área macular central, causando una "mancha de color rojo cereza" en la mácula del ojo que puede verse mediante fundoscopia durante una exploración oftalmológica.

El diagnóstico de la ETS se realiza mediante la determinación de la actividad de la HEX-A en el suero, los leucocitos, las lágrimas o cualquier otro tejido corporal, así como con pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen HEX-A GBA.

En el estudio histológico, las neuronas están distendidas con vacuolas citoplasmáticas debido a lisosomas llenos de GM2, que confieren un aspecto característico de piel de cebolla.

El tratamiento consiste en cuidados de sostén para controlar los síntomas.

Por otra parte, la enfermedad de Fabry está causada por una mutación en el gen GLA que codifica la alfa galactosidasa A.

Recuerde que se trata de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, ante lo cual todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad porque solo tienen un cromosoma X y, por tanto, un gen GLA disponible.

Por otro lado, las mujeres cuentan con dos cromosomas X por lo que, aunque tengan un gen GLA defectuoso en un cromosoma, conservan otro funcional.

La alfa galactosidasa A normalmente descompone un esfingolípido llamado ceramida trihexósido, también conocido como globotriaosilceramida o GL3.

Sin la alfa galactosidasa A, la GL3 se acumula en los lisosomas de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, así como en las células del sistema nervioso periférico, del riñón y del corazón.

Los síntomas comienzan en la infancia e incluyen una tríada clásica de neuropatía periférica, hipohidrosis y angioqueratomas.

La neuropatía periférica suele manifestarse en forma de ardor, hormigueo, pinchazos y dolor en las manos y los pies, y suele desencadenarse por el ejercicio, la fatiga, el estrés o la enfermedad.

La hipohidrosis significa que existe una disminución gradual de la sudoración, que puede progresar hasta la anhidrosis o la ausencia total de sudoración.

Los angioqueratomas son pequeñas erupciones de color rojizo-púrpura que suelen aparecer alrededor de la región del bajo vientre y del "bañador" en el cuerpo.

Además de esta tríada clásica, los afectados pueden presentar síntomas digestivos como calambres, deposiciones frecuentes, estreñimiento o diarrea.

Un examen ocular con lámpara de hendidura también puede revelar un patrón de opacidades corneales de color marrón o gris, llamado córnea verticilada, que proviene de la acumulación de GL3 en la córnea, aunque, como debe recordarse, no suele afectar a la visión.

Más adelante, las personas con la enfermedad de Fabry pueden desarrollar complicaciones, como nefropatía con insuficiencia renal progresiva, miocardiopatía con hipertrofia del corazón y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.

El diagnóstico de la enfermedad de Fabry comienza con análisis de sangre que muestran valores bajos de alfa galactosidasa A, y se confirma mediante pruebas genéticas del gen GLA.

Las opciones de tratamiento incluyen el tratamiento de sustitución enzimática con una alfa galactosidasa A sintética, o el tratamiento de chaperonas con migalastat como ayuda para mejorar la actividad enzimática residual.

Otra esfingolipidosis es la enfermedad de Krabbe, que se origina por una mutación en el gen GALC, que provoca una deficiencia de la enzima galactocerebrosidasa, también conocida como galactosilceramidasa.

Normalmente, la galactocerebrosidasa descompone las galactosilceramidas, como el galactocerebrósido y la galactosilesfingosina, también conocida como psicosina.

Como resultado, estas moléculas se acumulan en las células gliales del sistema nervioso central y periférico, lo que origina la desmielinización y el deterioro de la transmisión del impulso nervioso.

Lo más importante que debe recordar es que la desmielinización se produce tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.

Las galactosilceramidas también pueden acumularse en el interior de los macrófagos, que se convierten en esos gigantescos macrófagos multinucleados llamados células globoides que se desplazan para eliminar las células gliales dañadas.

Estas células globoides constituyen un hallazgo clásico en la enfermedad de Krabbe.

Los síntomas suelen comenzar antes de los 6 meses de vida.

Entre los síntomas más comunes de la desmielinización del sistema nervioso central se encuentran la rigidez muscular, las crisis convulsivas, la atrofia óptica con alteraciones visuales y el retraso en el desarrollo con dificultad para hablar, caminar o deglutir; mientras que los síntomas de la desmielinización del sistema nervioso periférico pueden incluir la pérdida de sensibilidad en las extremidades, junto con la hiporreflexia o la disminución de los reflejos tendinosos profundos.

Por desgracia, la mayoría de los bebés mueren antes de los dos años.

El diagnóstico se basa en la medición de la actividad del galactocerebrósido en los leucocitos, junto con pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen GALC.

La enfermedad de Krabbe no tiene cura, por lo que el tratamiento es principalmente de apoyo.

La siguiente enfermedad es la leucodistrofia metacromática o LDM, un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen ARSA, que codifica la arilsulfatasa A.

Esta enzima normalmente descompone el sulfato de cerebrósido, por lo que sin ella, el sulfátido se acumula en las neuronas y en las células productoras de mielina del sistema nervioso central y periférico, lo que provoca desmielinización.

Lo que es importante recordar aquí es que los síntomas varían según la edad de inicio.

Así, existe una forma infantil tardía, en la que los síntomas se desarrollan en los tres primeros años de vida, e incluyen debilidad muscular grave, dificultad para caminar, irritabilidad y retraso en el desarrollo, es decir, un retraso en alcanzar ciertos hitos del desarrollo.

En la forma juvenil, los síntomas suelen desarrollarse entre los 4 años de edad y la adolescencia, que se sitúa en torno a los 12 y 14 años, e incluyen cambios de comportamiento y disminución de la capacidad escolar.