Trastornos de almacenamiento lisosómico: revisión de la patología

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Case study0:00–1:05

En la clínica pediátrica, Abigail, una niña de 5 meses de ascendencia judía askenazí, es traída por sus padres debido a episodios recurrentes de crisis convulsivas, que comenzaron hace aproximadamente un mes.
Sus padres también se han dado cuenta de que Abigail se sobresalta fácilmente con los ruidos fuertes. Al palpar el abdomen, el hígado y el bazo se aprecian como de tamaño normal.
En la exploración oftalmológica se encuentra una mancha de color rojo cereza en la mácula de los dos ojos. Según su madre, hace poco dejó de caminar y de hablar con frases, y empezó de nuevo a gatear y balbucear.
Al preguntarle más, la madre menciona que a Harry parece costarle mucho quedarse quieto y que a menudo muestra un comportamiento agresiv La exploración física revela una frente prominente, una nariz con un puente aplanado y fosas nasales acampanadas, una lengua hipertrófica y labios engrosados.
Basándose en la presentación inicial, tanto Abigail como Harry parecen tener algún tipo de trastorno por almacenamiento lisosómico.

Pathology1:05–1:49

Los trastornos por almacenamiento lisosómico conforman un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que derivan en incapacidad de descomponer ciertas sustancias en los lisosomas, lo que provoca su acumulación y, en última instancia, el daño y la muerte de las células.
Los trastornos de almacenamiento lisosómico incluyen las esfingolipidosis, causadas por la acumulación de un determinado tipo de lípidos llamados esfingolípid Las mucopolisacaridosis están causadas por la acumulación de un tipo de azúcares complejos llamados mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos Por último, también están las mucolipidosis, que se producen por la acumulación tanto de esfingolípidos como de mucopolisacáridos.
Empecemos por los esfingolípidos. La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico más común.

Gaucher disease1:49–4:52

Está causada por una mutación en el gen GBA, que codifica la enzima glucocerebrosidasa, también conocida como betaglucosidas La enfermedad de Gaucher es autosómica recesiva, lo que significa que una persona debe heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la afección.
Otro aspecto que hay que tener en cuenta es que la enfermedad de Gaucher es más común en las personas de herencia judía askenaz Por su parte, el glucocerebrósido es un glucolípido que está incluido en la membrana de numerosas células diferentes.
Cuando estas células envejecen o se dañan, suelen ser engullidas por los macrófagos y digeridas en sus lisosomas. Ahí es donde la glucocerebrosidasa descompone el glucocerebrósido.
En la enfermedad de Gaucher, el glucocerebrósido no puede descomponerse, por lo que se acumula dentro de los lisosomas de los macrófago Estos macrófagos se denominan células de Gaucher y pueden acumularse en múltiples órganos y tejidos, como la médula ósea, el hígado y el baz Los signos y síntomas varían según el tejido afectado.
Así pues, si es la médula ósea, puede haber anemia con fatiga, y leucopenia con mayor susceptibilidad a las infecciones Los infartos óseos también pueden estar causados por la reducción del flujo sanguíneo a una parte del hueso, y pueden manifestarse como una "crisis ósea" dolorosa o dar lugar a una deformidad física y a una necrosis avascular, o muerte del tejido óseo, que afecta sobre todo al fémur.
Estas personas también pueden ser más propensas a sufrir fracturas debido a la osteoporosis. Otro hallazgo de altísimo interés es la hepatoesplenomegalia, que significa que tanto el hígado como el bazo pueden haber aumentado de tamaño.
Cuando las plaquetas quedan secuestradas, o atrapadas, dentro del bazo agrandado, puede producirse trombocitopenia o un bajo recuento de plaquetas, lo que provoca hemorragias y propensión a hematomas.
Si el glucocerebrósido se acumula en el cerebro, también pueden aparecer síntomas neurológicos, como pérdida de habilidades motoras, hipotonía o disminución del tono muscular, espasmos musculares, crisis convulsivas y disfagia o problemas para la deglución.
Con el tiempo, esto puede progresar a graves dificultades respiratorias y de alimentación que, si no se tratan, evolucionan hasta la muerte en los primeros años de vida.
El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher se basa en la medición de la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en los leucocitos, así como en pruebas genéticas, para buscar mutaciones en el gen GBA.
Un hecho de notable interés es que, en una biopsia de tejido, las células de Gaucher tienen un aspecto característico cargado de lípidos, o "graso", similar al "papel tisú arrugado".
Además, algunas personas pueden recibir un tratamiento de sustitución enzimática con una forma sintética de glucocerebrosidasa, así como otro de reducción de sustrato diseñado para bloquear la producción de glucocerebrósido.
Otra esfingolipidosis de alto interés es la enfermedad de Tay-Sachs o ETS, que es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen HEX- Esto da lugar a la deficiencia de hexosaminidasa A, o HEX-A, que normalmente descompone un gangliósido GM2.

Tay-Sachs disease4:52–6:32

El GM2 se encuentra principalmente en las neuronas, por lo que cuando se acumula en el interior de los lisosomas provoca una neurodegeneración progresiv Tenga en cuenta que la enfermedad de Tay-Sachs también es más común en las personas de herencia judía askenazí.
Los síntomas suelen comenzar entre los 2 y los 6 meses de edad e incluyen la pérdida progresiva de habilidades motoras y cognitivas, junto con hipotonía o disminución del tono muscular, hiperreflexia o aumento anómalo de los reflejos, crisis convulsivas, hiperacusia o aumento de la sensibilidad a los sonidos normales, así como problemas de alimentación y pérdida de vi Lo que es extremadamente importante recordar es que la GM2 también puede acumularse en las células de la retina alrededor del área macular central, causando una "mancha de color rojo cereza" en la mácula del ojo que puede verse mediante fundoscopia durante una exploración oftalmológica El diagnóstico de la ETS se realiza mediante la determinación de la actividad de la HEX-A en el suero, los leucocitos, las lágrimas o cualquier otro tejido corporal, así como con pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen HEX-A GBA.
En el estudio histológico, las neuronas están distendidas con vacuolas citoplasmáticas debido a lisosomas llenos de GM2, que confieren un aspecto característico de piel de cebolla El tratamiento consiste en cuidados de sostén para controlar los síntomas.

Fabry disease6:32–8:58

Por otra parte, la enfermedad de Fabry está causada por una mutación en el gen GLA que codifica la alfa galactosidasa A.
Recuerde que se trata de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, ante lo cual todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad porque solo tienen un cromosoma X y, por tanto, un gen GLA disponible.
Por otro lado, las mujeres cuentan con dos cromosomas X por lo que, aunque tengan un gen GLA defectuoso en un cromosoma, conservan otro funcional.
La alfa galactosidasa A normalmente descompone un esfingolípido llamado ceramida trihexósido, también conocido como globotriaosilceramida o GL3.
Sin la alfa galactosidasa A, la GL3 se acumula en los lisosomas de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, así como en las células del sistema nervioso periférico, del riñón y del corazón.
Los síntomas comienzan en la infancia e incluyen una tríada clásica de neuropatía periférica, hipohidrosis y angioqueratomas.
La neuropatía periférica suele manifestarse en forma de ardor, hormigueo, pinchazos y dolor en las manos y los pies, y suele desencadenarse por el ejercicio, la fatiga, el estrés o la enfermedad.
La hipohidrosis significa que existe una disminución gradual de la sudoración, que puede progresar hasta la anhidrosis o la ausencia total de sudoración.
Los angioqueratomas son pequeñas erupciones de color rojizo-púrpura que suelen aparecer alrededor de la región del bajo vientre y del "bañador" en el cuerpo.
Además de esta tríada clásica, los afectados pueden presentar síntomas digestivos como calambres, deposiciones frecuentes, estreñimiento o diarrea.
Un examen ocular con lámpara de hendidura también puede revelar un patrón de opacidades corneales de color marrón o gris, llamado córnea verticilada, que proviene de la acumulación de GL3 en la córnea, aunque, como debe recordarse, no suele afectar a la visión.
Más adelante, las personas con la enfermedad de Fabry pueden desarrollar complicaciones, como nefropatía con insuficiencia renal progresiva, miocardiopatía con hipertrofia del corazón y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
El diagnóstico de la enfermedad de Fabry comienza con análisis de sangre que muestran valores bajos de alfa galactosidasa A, y se confirma mediante pruebas genéticas del gen GL Las opciones de tratamiento incluyen el tratamiento de sustitución enzimática con una alfa galactosidasa A sintética, o el tratamiento de chaperonas con migalastat como ayuda para mejorar la actividad enzimática residual Otra esfingolipidosis es la enfermedad de Krabbe, que se origina por una mutación en el gen GALC, que provoca una deficiencia de la enzima galactocerebrosidasa, también conocida como galactosilceramidasa.

Krabbe disease8:58–10:41

Normalmente, la galactocerebrosidasa descompone las galactosilceramidas, como el galactocerebrósido y la galactosilesfingosina, también conocida como psicosina.
Como resultado, estas moléculas se acumulan en las células gliales del sistema nervioso central y periférico, lo que origina la desmielinización y el deterioro de la transmisión del impulso nervioso.
Lo más importante que debe recordar es que la desmielinización se produce tanto en el sistema nervioso central como en el periférico Las galactosilceramidas también pueden acumularse en el interior de los macrófagos, que se convierten en esos gigantescos macrófagos multinucleados llamados células globoides que se desplazan para eliminar las células gliales dañadas.
Estas células globoides constituyen un hallazgo clásico en la enfermedad de Krabbe. Entre los síntomas más comunes de la desmielinización del sistema nervioso central se encuentran la rigidez muscular, las crisis convulsivas, la atrofia óptica con alteraciones visuales y el retraso en el desarrollo con dificultad para hablar, caminar o deglutir; mientras que los síntomas de la desmielinización del sistema nervioso periférico pueden incluir la pérdida de sensibilidad en las extremidades, junto con la hiporreflexia o la disminución de los reflejos tendinosos profundos.
Por desgracia, la mayoría de los bebés mueren antes de los dos años. El diagnóstico se basa en la medición de la actividad del galactocerebrósido en los leucocitos, junto con pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen GALC.
La enfermedad de Krabbe no tiene cura, por lo que el tratamiento es principalmente de apoyo. La siguiente enfermedad es la leucodistrofia metacromática o LDM, un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen ARSA, que codifica la arilsulfatasa A.
Esta enzima normalmente descompone el sulfato de cerebrósido, por lo que sin ella, el sulfátido se acumula en las neuronas y en las células productoras de mielina del sistema nervioso central y periférico, lo que provoca desmielinización.

Metachromatic leukodystrophy (MLD)10:41–12:18

Lo que es importante recordar aquí es que los síntomas varían según la edad de inicio. Así, existe una forma infantil tardía, en la que los síntomas se desarrollan en los tres primeros años de vida, e incluyen debilidad muscular grave, dificultad para caminar, irritabilidad y retraso en el desarrollo, es decir, un retraso en alcanzar ciertos hitos del desarrollo.
En la forma juvenil, los síntomas suelen desarrollarse entre los 4 años de edad y la adolescencia, que se sitúa en torno a los 12 y 14 años, e incluyen cambios de comportamiento y disminución de la capacidad escolar.
En la forma adulta, los síntomas suelen desarrollarse después de los 16 años e incluyen pérdida de memoria y psicosis. A medida que los síntomas progresan, todas las formas de LDM pueden provocar ceguera, parálisis, falta de respuesta, demencia y psicosi El diagnóstico se basa en la medición de la actividad de la enzima arilsulfatasa A en los leucocitos, la medición de los valores de sulfátidos en la orina, así como en pruebas genéticas para confirmar la mutación del gen ARSA.
Una resonancia magnética cerebral también puede mostrar áreas de hiperintensidad en las regiones de materia blanca, que indican la pérdida de mielina.
De nuevo, no hay cura, por lo que el tratamiento consiste en cuidados de apoyo para controlar los síntomas. La última esfingolipidosis es la enfermedad de Niemann-Pick, un trastorno autosómico recesivo más común en los descendientes de judíos askenazíes.
Existen tres tipos de la enfermedad de Niemann-Pick. En los tipos A y B hay una mutación en el gen SMPD1 que provoca un defecto en la producción de esfingomielinasa.
Esto conduce a una incapacidad para descomponer la esfingomielina, que termina por acumularse en los lisosomas. En cambio, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, o NPC, está causada por mutaciones en los genes NPC1 o NPC2 Normalmente, el colesterol es procesado por los lisosomas, luego es transportado hasta la membrana lisosómica por la proteína NPC2, y finalmente es llevado fuera del lisosoma y hacia el citoplasma con la ayuda de la proteína NPC1, para que pueda incorporarse a la membrana celular.

Niemann-Pick disease12:18–15:00

Así, con las mutaciones de NPC1 o NPC2, el transporte intracelular de colesterol se ve afectado, y el colesterol acaba acumulándose en el interior de los lisosomas.
Tanto la esfingomielina como el colesterol acumulados pueden afectar a numerosos tipos diferentes de células, para causar una variedad de síntomas.
Los más comunes son los síntomas neurológicos progresivos, aunque cabe recordar que suelen aparecer solo en los tipos A y C y pueden incluir un retraso en el logro de los hitos motores del desarrollo, como levantar la cabeza o gatear, así como una regresión del desarrollo, lo que significa que un niño puede perder ciertas habilidades que había adquirido previamente.
En los tres tipos, la exploración oftalmológica puede mostrar una "mancha de color rojo cereza" en la mácula del ojo, resultante de la acumulación de material en las células de la retina alrededor de la zona macular central.
Otro síntoma de notable interés es la hepatoesplenomegalia, que suele ir acompañada de ictericia y trombocitopenia, causantes de una propensión a sufrir hematomas y hemorragias.
En una pregunta de examen, debería comparar la enfermedad de Niemann-Pick con la de Tay-Sachs, que también tiene esa mancha macular de color rojo cereza y es más común en los judíos askenazíes, si bien una diferencia clave reside en que la enfermedad de Tay-Sachs no causa hepatoesplenomega El diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick incluye la medición de la actividad de la esfingomielinasa en los leucocitos para los tipos A y B, mientras que para el tipo C se puede tomar una muestra de piel para buscar el colesterol acumulado en los fibroblastos.
Si se realiza una biopsia, es importante recordar que los macrófagos desarrollan un aspecto característico cargado de lípidos, debido a la acumulación de esfingomielina o colesterol, y se denominan "macrófagos espumosos".
Por último, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas para evaluar los genes SMPD1, NPC1 y NPC2. Cambiemos ahora de tema para hablar de las dos mucopolisacaridosis más clásicas, el síndrome de Hurler y el de Hunter.
El síndrome de Hurler es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen IDUA, que provoca una deficiencia de alfa-L-iduronidasa Por el contrario, el síndrome de Hunter es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, causado por una mutación en el gen IDS, que da lugar a una deficiencia de iduronato sulfata Como los polisacáridos heparán sulfato y dermatán sulfato necesitan tanto la alfa-L-iduronidasa como la iduronato sulfatasa para ser descompuestos, ambos síndromes hacen que se acumulen en varios tejidos.

Hurler & Hunter syndrome15:00–17:17

Los síntomas más comunes incluyen características faciales distintivas, como una frente prominente, un puente nasal plano y labios, lengua y encías agrandados, lo que se describe como gargolismo.
También son frecuentes las malformaciones esqueléticas como la baja estatura, la cifosis, la displasia de cadera y las artropatías, así como otras complicaciones como el retraso en el desarrollo, las hernias, los problemas respiratorios, la miocardiopatía y el engrosamiento de las válvulas cardíacas.
Sin embargo, todas estas características suelen ser más leves en el síndrome de Hunter. No obstante, lo principal para diferenciar estos dos casos es que el síndrome de Hurler también se asocia clásicamente a la opacidad corneal, en la que la córnea se vuelve opaca, lo que provoca problemas visuales e incluso ceguera.
Por su parte, el síndrome de Hunter no causa opacidad en la córnea pero puede afectar al sistema nervioso central, provocando un comportamiento agresivo, así como hiperactividad, síntomas de TDAH, autismo o TOC.
Como forma de recordarlo, se dirá que "el cazador Hunter necesita ver y ser agresivo". El diagnóstico de los síndromes de Hurler y Hunter comienza con la medición de los glucosaminoglicanos en la orina, o con la determinación de los valores enzimáticos de alfa-L-iduronidasa e iduronato sulfatasa en la sangre.
En muchos países, estas pruebas se realizan como un cribado neonatal uniforme. El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, buscando mutaciones en los genes IDUA e IDS.
El tratamiento puede consistir en una sustitución enzimática o en un trasplante de médula ósea, según la gravedad de los síntomas.
Por último, hablaremos de la mucolipidosis de mayor interés, que es la enfermedad de las células I, o enfermedad de las células de inclusión, un trastorno autosómico recesivo causado por una deficiencia de la N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa.
Esta enzima se encarga de etiquetar las glucoproteínas en el aparato de Golgi añadiendo un grupo fosfato a sus residuos de manosa.
Sin esta señal de manosa-6-fosfato, esas glucoproteínas no pueden llegar a los lisosomas y, en cambio, son secretadas al espacio extracelular.
El problema es que estas glucoproteínas sirven en realidad como enzimas lisosómicas por lo que, sin ellas, los lisosomas no pueden descomponer una variedad de sustancias, entre ellas los esfingolípidos y los mucopolisacáridos, que terminan por acumularse dentro de los lisosomas.

I-cell disease17:17–19:20

Por ello, este trastorno comparte características tanto de las esfingolipidosis como de las mucopolisacaridosis. Los síntomas incluyen cara aplanada con pliegues epicánticos, puente nasal plano, boca prominente, surco nasolabial largo e hipertrofia gingival, que suelen manifestarse poco después del nacimiento.
Al mismo tiempo, suele haber un retraso en el crecimiento, hepatoesplenomegalia, así como un crecimiento óseo anómalo con deformidad en forma de mano en garra, cifoescoliosis y un movimiento restringido de las articulaciones.
Además, los afectados suelen presentar cardiomegalia con insuficiencia cardíaca congestiva e infecciones respiratorias recurrentes Por eso suelen morir durante la primera infancia.
Recuerde la semejanza de este signo con el del síndrome de Hurler. Aun así, lo que le ayudará a diferenciar estas dos es que la enfermedad de las células I no tiene glucosaminoglicanos en la orina.
El diagnóstico se basa principalmente en las concentraciones elevadas de enzimas lisosómicas en sangre. Si se realiza una biopsia, se encontrarán las sustancias acumuladas formando cuerpos de inclusión característicos dentro de los leucocitos, por lo que estas células también se conocen como células de inclusión o células I.
El tratamiento es, una vez más, solo sintomático. ##Resumen Como breve resumen...
Las esfingolipidosis incluyen la enfermedad de Gaucher, que está causada por la deficiencia de glucocerebrosidasa que conduce a la acumulación de glucocerebrósido en los macrófagos, que se denominan células de Gaucher.
Los síntomas incluyen anemia, leucopenia y trombocitopenia, crisis óseas dolorosas, necrosis avascular del fémur, osteoporosis y hepatoesplenomegalia.
La enfermedad de Tay-Sachs está causada por la deficiencia de hexosaminidasa A, que conduce a la acumulación de gangliósidos GM2, y se manifiesta tempranamente con neurodegeneración, hipotonía, crisis convulsivas, hiperacusia, una mancha macular de color rojo cereza y neuronas con aspecto de piel de cebolla en la histología.
La enfermedad de Fabry está causada por la deficiencia de alfa galactosidasa A, lo que conduce a la acumulación de ceramida trihexosida.
Esto puede manifestarse al principio con neuropatía periférica, hipohidrosis y angioqueratomas, mientras que, más adelante, las complicaciones pueden incluir nefropatía, miocardiopatía y accidente cerebrovascular.
La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática provocan una desmielinización del sistema nervioso central y periférico.

Review19:20–23:03

La enfermedad de Krabbe está causada por la deficiencia de galactocerebrosidasa que provoca la acumulación de galactosilceramidas en las células gliales y los macrófagos, que se convierten en células globoides multinucleadas.
Los síntomas incluyen retraso en el desarrollo y atrofia óptica, y la muerte antes de la edad de 2 años. La leucodistrofia metacromática está causada por la deficiencia de arilsulfatasa A, que provoca la acumulación de sulfato de cerebrósido, y puede provocar ceguera, parálisis, falta de respuesta, demencia y psicos Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick están causados por una deficiencia de la esfingomielinasa, que conduce a la acumulación de esfingomielina, mientras que el tipo C se debe a una deficiencia de las proteínas NPC1 o NPC2, lo que impide el transporte intracelular de colesterol.
Los tipos A y C presentan síntomas neurológicos progresivos, mientras que todos los tipos presentan hepatoesplenomegalia, una mancha macular de color rojo cereza y macrófagos cargados de lípidos llamados células espumosas.
Actualmente, las mucopolisacaridosis incluyen el síndrome de Hurler, causado por la deficiencia de alfa-L-iduronidasa, y el síndrome de Hunter, provocado por la deficiencia de iduronato sulfatasa Ambas dan lugar a la acumulación de heparán sulfato y dermatán sulfato, y pueden presentarse con características faciales distintivas, retraso en el desarrollo, malformaciones esqueléticas y problemas respiratorios y cardíacos.
El síndrome de Hurler suele ser más grave y presenta opacidad corneal, mientras que el síndrome de Hunter, más leve, no provoca opacidad corneal y se asocia a un comportamiento agresivo.
Por último, las mucolipidosis incluyen la enfermedad de las células I, que está causada por una deficiencia de la N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, lo que en última instancia da lugar a la acumulación tanto de esfingolípidos como de mucopolisacáridos.
La exploración oftalmológica revela una córnea turbia, mientras que una biopsia muestra cuerpos de inclusión dentro de los leucocitos, que se denominan células de inclusión o células En cuanto a la herencia, cabe recordar que todas estas enfermedades son autosómicas recesivas, excepto la de Fabry y el síndrome de Hunter, que son recesivos ligados al cromosoma X.
Por último, cabe destacar que las enfermedades de Gaucher, Tay-Sachs y Niemann-Pick son más comunes en personas de ascendencia judía askenazí.
Abigail es una niña de 5 meses con episodios recurrentes de crisis convulsivas, hiperacusia, hipotonía e hiperreflexia. Estos hallazgos, junto con la mancha de color rojo cereza en sus máculas y su ascendencia judía askenazí, hacen sospechar de la enfermedad de Tay-Sachs, mientras que la ausencia de hepatoesplenomegalia permite descartar la enfermedad de Niemann-Pick.
El diagnóstico de la enfermedad de Tay-Sachs se confirmó mediante el hallazgo de una actividad disminuida de HEX-A en los leucocitos junto con las pruebas genéticas, que revelaron una mutación en el gen HEX-A.
Por otro lado, Harry, el niño de 2 años, llegó con una regresión en el desarrollo y características faciales distintivas, que son propias de las mucopolisacaridosi La hiperactividad y el comportamiento agresivo, combinados con la ausencia de opacidad en la córnea, ayudan a descartar el síndrome de Hurler y hacen más probable el síndrome de Hunter.
Se solicitó un análisis de orina que reveló un aumento de los valores de glucosaminoglicanos. El diagnóstico se confirmó con pruebas genéticas, que mostraron un defecto en el gen IDS, por lo que Harry empezó a recibir un tratamiento de sustitución enzimática con iduronato sulfatasa.

Summary23:03–23:00