Trastornos del citoesqueleto y la elastina: Revisión de la patologia

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Case studies0:00–1:05

Un varón de 10 años, llamado Thomas, es llevado a la clínica por su padre debido a una fiebre persistente, así como a una tos productiva con esputo oscuro y maloliente.
Tras más preguntas, su padre declara que, desde su nacimiento, Thomas ha tenido múltiples ataques de sinusitis y neumonía, que han requerido antibióticos.
Al auscultar el tórax, se da cuenta de que los ruidos cardíacos se oyen en el lado derecho del tórax. Entonces decide pedir una radiografía de tórax, que revela que el corazón de Thomas está situado en el lado derecho del pecho.
Por último, se realiza una TAC, que revela unas vías respiratorias anormalmente dilatadas. Después de Thomas, conoce a Sara, una joven de 17 años que acude a la clínica quejándose de que sus articulaciones se salen de su sitio con frecuencia.
En la exploración física, su altura está en el percentil 90 y su peso en el percentil 60 para su edad. Además, observa que sus dedos, tano de las manos como de los pies, son anormalmente largos.
En la auscultación torácica, se oye un soplo diastólico en la zona aórtica. Basándose en la presentación inicial, Thomas parece tener algún tipo de trastorno citoesquelético, mientras que Sara probablemente tenga un trastorno relacionado con la elastina.Antes de empezar con los trastornos citoesqueléticos, repasemos un poco de fisiología.

Pathology1:05–1:15

El citoesqueleto es una red intracelular de proteínas que permite a cada célula mantener su forma, pero también moverse, contraerse, dividirse y absorber o secretar moléculas.

Cytoskeletal disorders1:15–2:49

Una de las estructuras proteicas del citoesqueleto son los microtúbulos. Se trata de pequeños bastoncillos huecos que se encuentran en la base de los cilios, que son estructuras similares a pelos en la superficie de las células epiteliales que recubren los tractos respiratorio y reproductor.
En concreto, cada cilio tiene microtúbulos dispuestos en un patrón 9+2, lo que significa que hay 9 microtúbulos dobles en la periferia, así como dos microtúbulos centrales simples.
Entre los microtúbulos, está la proteína ATPasa del brazo de dineína, que utiliza ATP para hacer que los microtúbulos se deslicen unos sobre otros.
Esto hace que el cilio se doble y, por lo tanto, se mueva hacia adelante y hacia atrás en un movimiento ondulatorio, que es necesario para barrer las secreciones mucosas, los residuos y las partículas extrañas o patógenos.
Esta función es especialmente importante en el oído medio, los senos paranasales, las vías respiratorias y los pulmones.
Además, en las mujeres, los cilios transportan el óvulo fecundado a lo largo de la trompa de Falopio hasta el útero, donde se produce la implantación.
En cambio, en los varones, los espermatozoides tienen una estructura móvil similar, pero más larga, denominada flagelo, que les permite propulsarse a lo largo del tracto reproductor femenino y fecundar el óvulo.El trastorno citoesquelético de más alto rendimiento es la discinesia ciliar primaria, que se refiere a un grupo de trastornos genéticos que se producen debido a una mutación en el gen que codifica la proteína ATPasa del brazo de la dineína.

Primary ciliary dyskinesia2:49–6:06

La discinesia ciliar primaria es autosómica recesiva, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.
Cuando el brazo de dineína ATPasa no funciona con normalidad, los cilios no podrán moverse con eficacia y barrer la mucosidad del oído medio, los senos paranasales, las vías respiratorias y los pulmones.
Como consecuencia, la mucosidad se acumula y atrapa partículas extrañas como el polvo y agentes patógenos, especialmente bacterias, que empiezan a multiplicarse y causan infecciones.
Al mismo tiempo, el óvulo fecundado o los espermatozoides no podrán desplazarse por el aparato reproductor. Los síntomas de la discinesia ciliar primaria incluyen infecciones bacterianas recurrentes, como la otitis media, que puede provocar pérdida de audición conductiva; así como infecciones de las vías respiratorias, como la sinusitis crónica y las infecciones pulmonares.
Con el tiempo, esto da lugar a una inflamación pulmonar crónica, que puede provocar que los bronquios y los bronquiolos se dañen y se dilaten, lo que conduce al desarrollo de bronquiectasias.
Os dejamos unos apuntes clave: En el aparato reproductor, se verán afectadas tanto la fertilidad masculina como la femenina.
Para sus exámenes, tenga en cuenta que las mujeres con discinesia ciliar primaria también tienen un mayor riesgo de embarazo ectópico.
Esto se debe a que los cilios defectuosos no podrán transportar el óvulo fecundado hasta el útero, por lo que podría implantarse en la pared de la trompa de Falopio.Otro apunte clave es que, por razones desconocidas, la discinesia ciliar primaria puede asociarse a situs inversus, una afección en la que los órganos torácicos y abdominales se sitúan en una imagen especular respecto a su ubicación anatómica normal.
Por ejemplo, el corazón se encuentra normalmente en el lado izquierdo del tórax, pero en el situs inversus estaría en el lado derecho, y el término utilizado para describirlo es dextrocardia.
En una pregunta de examen, si la discinesia ciliar primaria se presenta con una tríada clínica de sinusitis crónica, bronquiectasias y situs inversus, se denomina síndrome de Kartagener.
Os dejamos unos apuntes clave: El diagnóstico de la discinesia ciliar primaria comienza midiendo el nivel de óxido nitroso en el epitelio nasal, que sería muy bajo.
A continuación, el diagnóstico puede confirmarse con una biopsia del epitelio nasal o bronquial, que puede examinarse mediante microscopia electrónica de transmisión para detectar la ausencia de brazos de dineína.
Además, las bronquiectasias o el situs inversus pueden identificarse mediante pruebas de imagen, como radiografías o una TAC.El tratamiento de la discinesia ciliar primaria se centra en abordar complicaciones como las infecciones con antibióticos o controlar las bronquiectasias con fisioterapia torácica diaria, que puede ayudar a expulsar las secreciones bronquiales.
Por último, los problemas de fertilidad pueden tratarse con métodos de fecundación in vitro.Cambiemos de tema y hablemos de los trastornos relacionados con la elastina.
Primero, haremos un breve repaso de la fisiología. Dentro de la matriz extracelular hay una red formada por varias proteínas y azúcares que sirven de soporte a las células circundantes.

Elastin-related disorders6:06–7:27

Si nos adentramos en esta red, encontramos una glucoproteína llamada fibrilina, que, junto con otras moléculas como la celulosa, forma fuertes estructuras similares a cuerdas llamadas microfibrillas.
Estas actúan como andamiaje para otras proteínas, como la elastina, formando fibras elásticas, que están altamente reticuladas.
Esto confiere a las fibras elásticas una cualidad similar a la goma elástica, lo que les permite estirarse y recuperar su forma original.
Entre los tejidos que poseen fibras elásticas se encuentran la piel, las arterias y los pulmones, así como los ligamentos, en particular el ligamento amarillo, que sostiene las vértebras.
Algunos tejidos tienen microfibrillas, pero no una capa superpuesta de elastina, como los tendones y las zónulas ciliares que sujetan el cristalino.
Como resultado, estos tejidos son menos extensibles, pero siguen teniendo una considerable resistencia a la tracción. Además de formar parte de las microfibrillas, la fibrilina también aísla y elimina el factor de crecimiento transformante beta, o TGF-β, que normalmente estimula el crecimiento de los tejidos.
Por lo tanto, la función de la fibrilina provoca una disminución del crecimiento tisular.El primer trastorno relacionado con la elastina es el síndrome de Marfan, que está causado por una mutación en un gen llamado FBN1, o fibrilina 1, en el cromosoma 15, que codifica la fibrilina.

Marfan syndrome7:27–13:26

Para sus exámenes, tenga en cuenta que el síndrome de Marfan es autosómico dominante, lo que significa que basta una sola copia mutada del gen para causar la enfermedad.La mutación de FBN1 da lugar a una fibrilina menos abundante o disfuncional.
Esto significa que hay menos microfibrillas funcionales en la matriz extracelular, por lo que hay menos integridad y elasticidad de la piel, las arterias, los pulmones y el ligamento amarillo.
Al mismo tiempo, la falta de fibrilina significa que el TGF-β no se aísla eficazmente, lo que conduce a una señalización excesiva y no regulada del TGF-β.
Esto provoca un crecimiento excesivo de los tejidos, lo que afecta especialmente a los huesos largos, como el fémur.Los signos y síntomas del síndrome de Marfan varían en función del tejido afectado.
Las características físicas más evidentes se refieren al esqueleto, ya que estas personas son altas, y tienen brazos y piernas largos.
Para sus exámenes, recuerde que esto se llama hábito corporal marfanoide. También tienen dedos largos y finos, lo que se denomina aracnodactilia.
Además, el crecimiento excesivo de las costillas puede provocar tórax en embudo, en el que el tórax se hunde, o tórax en quilla, en el que apunta hacia fuera.
Otras características óseas y articulares son la escoliosis, en la que la columna vertebral presenta una curvatura lateral, así como articulaciones hipermóviles que pueden moverse más allá de un rango normal, lo que puede provocar luxaciones articulares recurrentes.
En la piel, el síndrome de Marfan puede causar estrías; mientras que en el pulmón puede provocar la formación de ampollas, que son grandes espacios llenos de aire.
Lo que es importante recordar es que estas ampollas son propensas a romperse y pueden provocar neumotórax, en el que el aire se acumula en el espacio pleural, lo que dificulta la expansión pulmonar.
En la boca, el síndrome de Marfan provoca un paladar de arco alto; mientras que en los ojos causa debilidad de los ligamentos suspensorios del cristalino, lo que puede provocar la dislocación del cristalino, normalmente en dirección ascendente y lateral.
No obstante, las características más graves del síndrome de Marfan son las cardiovasculares. La aorta suele sufrir necrosis quística de la media, que es cuando la túnica media, o capa intermedia de la pared aórtica, degenera.
Esto hace que la aorta sea susceptible de dilatarse y producir aneurismas, o cavidades del vaso, así como disecciones, en las que la íntima, o pared interna, se desgarra, dejando pasar la sangre a un falso lumen en la pared del vaso.
Esto es importante tenerlo en cuenta, ya que puede provocar una rotura aórtica, que es un desgarro de espesor total que causa hemorragias internas y puede poner en peligro la vida.
Como la aorta se dilata con el tiempo, hay un riesgo de insuficiencia de la válvula aórtica, en la que la sangre se devuelve al ventrículo izquierdo durante la diástole.
El síndrome de Marfan también puede provocar prolapso de la válvula mitral, que es cuando la válvula mitral se vuelve flácida y sobresale hacia la aurícula izquierda durante la sístole.Si una pregunta del examen describe a un paciente con hábito marfanoide, tórax en embudo o tórax en quilla, es extremadamente importante diferenciar el síndrome de Marfan de la homocistinuria.
Se trata de un trastorno autosómico recesivo, causado en la mayoría de los casos por una mutación que afecta a la enzima cistationina beta-sintasa, que normalmente combina homocisteína y serina para crear cistationina.
En la homocistinuria, la cistationina beta-sintasa es defectuosa, por lo que la homocisteína se acumula en el organismo.
A diferencia del síndrome de Marfan, la homocistinuria no provoca articulaciones hipermóviles. En cambio, el exceso de homocisteína se acumula en el cerebro, lo que provoca que las neuronas sufran apoptosis o muerte celular programada, lo que conduce a la neurodegeneración y a la discapacidad intelectual.
La homocisteína también se acumula en la sangre, donde se une a las plaquetas, lo que hace que se adhieran unas a otras, causando trombosis, además de adherirse a las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos.
Esto conduce a la ateroesclerosis, o acumulación de placas, lo que estrecha las arterias y podría conducir a la isquemia de los tejidos a los que irrigan.
Como consecuencia, la homocistinuria puede aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio y tromboembolias.
Pero lo que es aún más importante para diferenciarlo del síndrome de Marfan es que, en la homocistinuria, el cristalino está dislocado hacia abajo y hacia dentro, en lugar de hacia arriba y hacia fuera.
Si en una pregunta del examen se mencionan articulaciones hipermóviles, escoliosis y anomalías que afectan a las válvulas cardiacas, asegúrese de no confundir el síndrome de Marfan con el síndrome de Ehler-Danlos, que suele estar causado por una mutación autosómica dominante que da lugar a una proteína de colágeno defectuosa.
La principal diferencia con el síndrome de Marfan es que los pacientes con síndrome de Ehler-Danlos suelen tener una estatura normal, así como una piel hiperextensible.
Así que asegúrese de estar atento a estas pistas.Para diagnosticar el síndrome de Marfan, se puede realizar una ecocardiografía para detectar complicaciones cardíacas y aórticas, y un examen con lámpara de hendidura para buscar la luxación del cristalino.
Por último, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, en busca de mutaciones de FBN1. El tratamiento del síndrome de Marfan depende de las características clínicas asociadas.
Por ejemplo, se ha demostrado que medicamentos como los betabloqueantes y los bloqueantes de los receptores de angiotensina ralentizan la dilatación aórtica, sobre todo cuando se utilizan combinados.
Si la aorta se ensancha demasiado, puede repararse quirúrgicamente para evitar su disección o rotura. Además, en caso de desprendimiento del cristalino ocular, este puede retirarse y sustituirse por una lente artificial.

Alpha-1 antitrypsin deficiency13:26–16:51

El último trastorno relacionado con la elastina es la deficiencia de alfa-1 antitripsina, que es un trastorno autosómico codominante causado por una mutación en el gen SERPINA1 que codifica la proteína alfa-1 antitripsina.
Algunas de estas mutaciones suprimen completamente el gen, lo que significa que no se produce alfa-1 antitripsina; mientras que otras mutaciones dan lugar a una proteína alfa-1 antitripsina mal plegada y defectuosa.
Normalmente, en los pulmones, la alfa-1 antitripsina inactiva la elastasa de neutrófilos. Se trata de una proteasa capaz de descomponer la elastina, que confiere elasticidad y resistencia a los tejidos pulmonares, para permitir la expansión pulmonar y el retroceso elástico al respirar.
Pero, cuando hay una deficiencia de alfa-1 antitripsina, esta elastasa permanece excesivamente activa y puede dañar los alvéolos pulmonares.
Además, la alfa-1 antitripsina mal plegada puede acumularse en el hígado, dañando y matando a los hepatocitos. Como resultado, las personas desarrollan cirrosis, un proceso en el que el tejido hepático normal es sustituido por tejido cicatricial.Los síntomas principales de la deficiencia de alfa-1 antitripsina afectan normalmente a los pulmones y al hígado.
Empezando por los pulmones, las personas con enfisema panacinar suelen experimentar dificultad para respirar, tos con producción de esputo y sibilancias, que es un silbido en el pecho.
Además, como el pulmón pierde gran parte de su retroceso elástico, tendrá menos capacidad para impulsar el aire de los alvéolos hacia el exterior, lo que provocará atrapamiento de aire e hiperinsuflación de los pulmones.
Esto hace que los pacientes desarrollen enfisema panacinar, lo que significa que todo el ácino está afectado, y se asocia normalmente a un tórax en forma de tonel.
Por otro lado, el daño hepático causa cirrosis, un proceso en el que el tejido hepático normal es sustituido por tejido cicatricial.
En última instancia, la cirrosis puede dar lugar a una serie de complicaciones, como la incapacidad para fabricar factores de coagulación y para eliminar toxinas de la sangre, como el amoníaco.
Estas toxinas pueden acumularse y dañar tejidos como el cerebro, provocando una encefalopatía hepática. Otras complicaciones son la hipertensión portal, que puede provocar varices esofágicas, y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
Por lo tanto, en una pregunta de examen, debe pensar en la deficiencia de alfa-1 antitripsina en una persona joven con cirrosis y disnea sin antecedentes de tabaquismo.Para el diagnóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina, los análisis de sangre pueden medir los bajos niveles de alfa-1 antitripsina, y las pruebas genéticas pueden confirmar las mutaciones.
Puede realizarse una radiografía de tórax o una tomografía computarizada para buscar pulmones hiperinsuflados o indicios de tejido pulmonar dañado.
Las pruebas de función pulmonar pueden utilizarse para medir la rapidez con la que el aire sale del pulmón, que puede ser más lenta de lo normal.
Por último, la cirrosis puede diagnosticarse con una ecografía hepática o una biopsia de hígado. En cuanto al tratamiento, las infusiones intravenosas de la proteína alfa-1 antitripsina normal pueden ayudar a ralentizar o detener la progresión de la enfermedad pulmonar.
Además, a menudo también se necesita oxígeno suplementario. Por último, también se requieren tratamientos estándar para la cirrosis, como la lactulosa, para prevenir la encefalopatía hepática.Y ahora, un resumen rápido: la discinesia ciliar primaria está causada por una ATPasa de brazo de dineína defectuosa, y esto da lugar a una motilidad ciliar anormal en los tractos respiratorio y reproductor.
Las manifestaciones incluyen infecciones bacterianas sinopulmonares recurrentes, así como disminución de la fertilidad y aumento del riesgo de embarazo ectópico.

Review16:51–19:00

Cuando la discinesia ciliar primaria se presenta con una tríada clínica de sinusitis crónica, bronquiectasias y situs inversus, se denomina síndrome de Kartagener.
El síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1. Este trastorno conduce a la existencia de un menor número de microfibrillas de fibrilina en ciertos tejidos conjuntivos, lo que compromete su resistencia y su elasticidad, y regula por aumento la señalización del TGF-β.
El resultado final es un paciente que presenta un hábito corporal marfanoide, es decir, alto y delgado, así como escoliosis, articulaciones hipermóviles y estrías.
Las personas con síndrome de Marfan tienen mayor riesgo de neumotórax y aneurisma, disección o rotura aórtica. Por último, la deficiencia de alfa-1 antitripsina está causada por mutaciones que dan lugar a una alfa-1 antitripsina ausente o defectuosa, que puede provocar una degradación excesiva de la elastina en los pulmones, dando lugar a un enfisema panacinar; y puede acumularse en el hígado, causando cirrosis.
Volvamos a los casos del principio. Thomas es un niño de 10 años que presenta fiebre persistente y tos productiva con esputo oscuro y maloliente.
Sus antecedentes de infecciones recurrentes, junto con los hallazgos de imagen de situs inversus y bronquiectasias, conforman la tríada clínica característica del síndrome de Kartagener, que es un tipo de discinesia ciliar primaria.
El diagnóstico se confirmó tomando una biopsia de su epitelio nasal, que reveló la ausencia de brazos de dineína entre los microtúbulos de los cilios.
Por otro lado, Sara, la chica de 17 años, acudió con frecuentes luxaciones articulares. Además, su soplo diastólico en la zona aórtica indica regurgitación de la válvula aórtica.
Estos dos hallazgos combinados deberían hacerle pensar en el síndrome de Marfan o en el síndrome de Ehler-Danlos. Sin embargo, los hallazgos adicionales de un hábito corporal marfanoide, así como la aracnodactilia, son característicos del síndrome de Marfan.