Distrofias musculares y miopatías mitocondriales: Revisión de la patología

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Case study0:00–0:46

Mary, de 32 años, acude con su hijo Thomas, de 6 años, a la consulta después de notar que es a menudo torpe, débil y tiene problemas para subir las escaleras de su cas Mary está preocupada porque tuvo un hermano que presentaba los mismos síntomas de pequeño y desarrolló una debilidad progresiva, hasta que falleció a los 23 años por problemas respiratorios.
En la exploración física, el médico observa que Thomas tiene escoliosis y pantorrillas gruesas. Ese mismo día, Sarah, de 29 años, acude a la consulta con su hijo Mike, de 10 años, a causa de una debilidad muscular y astenia progresivos, así como vómitos y pérdida de apetito.
Además, menciona que ha sufrido crisis convulsivas. Basándose en los hallazgos clínicos, el médico concluye que ambos niños tienen algún tipo de trastorno muscular hereditario y pide pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico.

Pathology0:46–1:02

Repasemos ahora los dos grupos principales: las distrofias musculares y las miopatías mitocondriales. Las distrofias musculares son un grupo de trastornos genéticos caracterizados por degeneración y debilidad muscular.

Muscular dystrophies1:02–5:30

Dentro de ese grupo, las distrofinopatías son las más frecuentes, y esto incluye la distrofia muscular de Duchenne, o DMD para abreviar, y la distrofia muscular de Becker, o BM Ambas distrofias de Duchenne y de Becker son el resultado de mutaciones en el gen de la distrofina, que se encuentra en el cromosoma Estos son trastornos recesivos ligados a X, lo que significa que todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad, porque solo tienen un cromosoma X y por lo tanto un gen de la distrofina disponible.
Por otro lado, las mujeres tienen dos cromosomas X, de manera que, incluso si tienen un gen de la distrofina defectuoso en un cromosoma X, todavía tienen otro funcional.
Sin embargo, solo un cromosoma X se expresa y el otro se inactiva mediante un proceso denominado inactivación del X o lionización.
Esta inactivación es aleatoria, lo que significa que cada célula tiene la posibilidad de que el cromosoma X mutado sea la copia activ Si este es el caso de más de la mitad de las células musculares, será un portador manifiesto que desarrollará síntomas.
Las personas con más células con el cromosoma X mutado activo tendrán síntomas más graves y una progresión más rápida de la enfermedad.
Si menos de la mitad de sus células tienen el cromosoma X mutado activo, será un portador asintomático y no desarrollará síntomas Resumiendo, la distrofina es una proteína que se encuentra en la membrana plasmática de las fibras musculares para proporcionar refuerzo mecánico y estabilización.
Como resultado, tener proteínas de distrofina defectuosas lleva a la degeneración e inestabilidad de las fibras musculares, causando a su vez debilidad muscular Lo que determina qué enfermedad se tiene es el tipo de mutación en el gen de la distrofina.
La distrofia muscular de Duchenne se produce cuando la mutación hace que no se produzca ninguna proteína, por ejemplo, una mutación sin sentido o una mutación de desplazamiento del marco de lectura.
Por otro lado, la distrofia muscular de Becker es el resultado de mutaciones como las de sentido equivocado, que permiten producir una proteína deformada y parcialmente funcional.
Es especialmente importante saber que la enfermedad de Duchenne acaba siendo la más grave de las dos, con síntomas que suelen presentarse a la edad de 5 años, mientras que la Becker es básicamente una forma más leve de Duchenne que se presenta más tarde, normalmente entre los 10 y los 20 años.
En ambos trastornos, inicialmente, hay una regeneración muscular para compensar la degeneración y la debilidad muscular.
Con el tiempo, el tejido muscular no puede mantener el ritmo, por lo que se atrofia y se ve infiltrado por grasa y tejido fibrótico.
Este proceso puede ocurrir en cualquier músculo, pero es más notable en el músculo de las piernas Esta afectación se manifestará clásicamente como pseudohipertrofia de la pantorrilla, donde las pantorrillas están visiblemente agrandadas, pero eso se debe a la grasa y al tejido fibrótico más que al tejido muscular r A medida que la debilidad muscular avanza, los pacientes tienen una dificultad progresiva para caminar.
Un signo muy importante es la marcha de pato. Esto se debe a que los músculos de la cintura pélvica se debilitan, por lo que el paciente tendrá problemas de equilibrio.
Para compensar, caminarán dando pasos cortos mientras balancean su tronco de lado a lado con cada paso como contrapeso. Los músculos alrededor de las caderas y la parte superior de las piernas también pueden debilitarse, lo que dificulta que estas personas se pongan de pie.
Un término importante que hay que recordar es el signo de Gowers, que es cuando una persona que está tumbada boca abajo necesita utilizar sus brazos para "caminar" lentamente hacia atrás para poder ponerse de pie.
Los pacientes también pueden desarrollar deformidades esqueléticas como la escoliosis o la hiperlordosis. A medida que la debilidad muscular progresa, la mayoría de los pacientes con Duchenne pueden acabar necesitando una silla de ruedas a los 13 años, y pueden quedar paralizados del cuello para abajo a los 21 años.
En cambio, en el caso de los pacientes con Becker, esta progresión suele retrasarse unos 10 año Finalmente, los pacientes terminan desarrollando complicaciones graves, incluidas la insuficiencia respiratoria debido a un diafragma débil, la cardiomiopatía dilatada y arritmias, ya que la proteína distrofina también se expresa en el músculo del corazón.
Por desgracia, estas complicaciones suelen acortar la vida del paciente. La mayoría de los enfermos de Duchenne mueren a los 20 años, y los de Becker, a los 40.

Diagnosis and treatment of muscular dystrophies5:30–6:28

Para el diagnóstico, las personas con sospecha de distrofia muscular de Duchenne o Becker en la exploración física deben someterse a las pruebas adecuadas.
El primer paso es hacerse análisis de sangre para la creatina cinasa o CK. Si los niveles de CK son altos, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas que buscan mutaciones en la distrofina, ya sea con un análisis por transferencia de Western o pruebas de AD En raras ocasiones, si la prueba genética no es concluyente, será necesaria una biopsia de músculo con tinción para distrofina.
Esperamos ver una ausencia de distrofina en el Duchenne, y distrofina anómala en el Becker. Lamentablemente, no hay cura para las distrofias musculares.
En ocasiones, los glucocorticoides pueden frenar la degeneración, pero deben utilizarse con moderación, ya que suelen ir acompañados de efectos secundarios como el aumento excesivo de peso.
Otros tratamientos como la fisioterapia y el acondicionamiento pueden mejorar la calidad de vida, pero no revierten el proceso subyacente.

Mitochondrial myopathies6:28–9:31

Otra forma de trastornos musculares hereditarios son las miopatías mitocondriales, que son un grupo de trastornos neuromusculares hereditarios que se caracterizan por la disfunción de las mitocondrias con la incapacidad de producir suficiente ATP.
Los tejidos más afectados son el cerebro y los músculos, ya que son los que requieren mayores niveles de AT Algunas de las proteínas mitocondriales que intervienen en la cadena de transporte de electrones están codificadas por el ADN mitocondrial, mientras que otras están codificadas por el ADN nucle Por lo tanto, lo que es muy importante es que la mayoría de las miopatías mitocondriales son causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, que sigue la herencia materna.
Esto se debe a que, durante la fecundación, las mitocondrias del padre se quedan atrás mientras que solo entra el núcleo del espermatozoide en el óvulo.
Es importante tener en cuenta que, dado que el ADN mitocondrial se hereda por vía materna, solo las mujeres pueden transmitir mutaciones a sus hijos Otro hecho muy importante es que la herencia mitocondrial presenta heteroplasmia, lo que significa que cada célula contiene cientos de mitocondrias con cientos de copias de ADN mitocondrial diferentes.
Como resultado, las mutaciones en el ADN mitocondrial afectarán solo a algunas mitocondrias, dejando el resto sin afectar, y las miopatías mitocondriales resultantes pueden tener presentaciones clínicas y gravedad variables, que van desde la enfermedad leve hasta la mortal.
En la actualidad, las principales características clínicas de las miopatías mitocondriales son la astenia, la mialgia, los síntomas relacionados con los ojos, como la pérdida de visión, la ptosis y la dismotilidad ocular, y los síntomas neurológicos, como las crisis convulsivas, la pérdida de audición, el deterioro de la coordinación y el déficit cognitivo.
Lo más importante es conocer la miopatía mitocondrial del síndrome MELAS, que es el acrónimo de sus principales síntomas: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular.
La aparición del MELAS tiene lugar típicamente durante la infancia. Los primeros síntomas pueden incluir astenia e intolerancia al ejercicio.
La mayoría de los pacientes con MELAS desarrolla acidosis láctica debido a la acumulación de ácido láctico en sus organismos.
La acidosis láctica puede provocar astenia, debilidad muscular, dolor abdominal, vómitos y disnea. Además, antes de los 40 años, la mayoría de los pacientes presenta episodios parecidos a un accidente cerebrovascular, que consisten en alteración de la conciencia, hemiparesia o debilidad muscular en un lado del cuerpo y hemianopía o anomalías de la visión en un lado del campo visual.
Además, los pacientes pueden presentar fuertes cefaleas y crisis convulsivas, y desarrollan pérdida visual y auditiva, y pérdida de peso.
Con el tiempo, los episodios repetidos similares a un accidente cerebrovascular pueden causar daños progresivos en el cerebro, lo que en última instancia conduce a ceguera, problemas de movimiento y demencia.
Con menor frecuencia, los pacientes con MELAS pueden desarrollar pérdida de audición, espasmos musculares involuntarios, miocardiopatía, problemas renales y diabetes mellitus.
El diagnóstico de las miopatías mitocondriales comienza con una exploración física y neurológica, seguida de un análisis de sangre que pueden mostrar niveles elevados de lactato y creatina cinasa en la sangre.

Diagnosis and treatment of mitochondrial myopathies9:31–10:25

Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas genéticas para buscar mutaciones en los genes que codifican las proteínas de la cadena de transporte de electrones, ya sea en el ADN mitocondrial o en el nuclear.
Por último, si las pruebas genéticas no son concluyentes, los pacientes pueden requerir una biopsia muscular. La biopsia tiene que mostrar fibras rojas rasgadas en la tinción de tricrómico Gomori, lo que indica que hay una proliferación compensatoria de mitocondrias anómalas en los músculos afectados.
Las miopatías mitocondriales no tienen cura, pero hay opciones de tratamiento. Las personas pueden beneficiarse del ejercicio habitual, así como de vitaminas y suplementos.

Review10:25–12:18

Como breve ressumen... Las distrofias musculares incluyen los trastornos recesivos ligados al cromosoma X: la distrofia muscular de Duchenne, causada por mutaciones que llevan a una pérdida de distrofina, y la distrofia muscular de Becker, causada por mutaciones que conducen a una distrofina deformada o anómala.
Los pacientes presentan atrofia muscular progresiva, seudohipertrofia de la pantorrilla, dificultad para caminar, marcha de pato, signo de Gowers y deformidades óseas.
Finalmente, los músculos respiratorios y el corazón se ven afectados, lo que lleva a la muerte. La mayoría de los pacientes con Duchenne desarrolla los síntomas a la edad de 5 años, mientras que el Becker tiende a desarrollarse más tarde, entre los 10 y los 20 años.
El diagnóstico se basa en la exploración física, los análisis de sangre, que muestran niveles elevados de CK, las pruebas genéticas y, en raras ocasiones, la biopsia muscular.
Las miopatías mitocondriales son trastornos neuromusculares causados en la mayoría de los casos por mutaciones en el ADN mitocondrial, que provocan la incapacidad de las mitocondrias para producir suficiente ATP.
Dado que la herencia mitocondrial muestra heteroplasmia, las miopatías mitocondriales resultantes pueden tener presentaciones clínicas y gravedad variables.
Las principales características clínicas son la astenia, la mialgia, los síntomas relacionados con los ojos y los síntomas neurológicos como las crisis convulsivas, la pérdida de audición, el deterioro de la coordinación y los déficits cognitivos Una importante miopatía mitocondrial es el síndrome MELAS, que se presenta con una encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular.
El diagnóstico de las miopatías mitocondriales incluye una exploración física y neurológica, seguida de análisis de sangre que pueden mostrar niveles elevados de lactato y creatina cinasa.
El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas. Por último, algunos pacientes pueden necesitar una biopsia muscular, que mostrará fibras musculares rojas y rasgadas.

Summary12:18–13:03

Volvamos a los casos clínicos del principio. Thomas es un niño de 6 años que presenta torpeza, debilidad y problemas para subir escaleras.
Las pistas clave fueron la seudohipertrofia de las pantorrillas y los antecedentes familiares de síntomas similares. Esto apunta a una distrofia muscular hereditaria.
Debido a la corta edad en la que se manifiestan los síntomas, es más probable que se trate de un Duchene y no de la distrofia muscular de Becker Por otro lado, Mike es un niño de 10 años que presenta debilidad muscular progresiva, astenia, vómitos y episodios de crisis convulsivas.
Los síntomas sistémicos, y especialmente las crisis convulsivas, en combinación con la debilidad muscular progresiva apuntan a un MELA En ambos casos, las pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico que se sospechaba.