Distrofia miotónica

Definitions & Key takeaways

Myotonic dystrophy is an autosomal dominant genetic disorder that is characterized by progressive muscle weakness and myotonia. Symptoms may include facial-muscle weakness, drooping eyelids, muscle stiffness, foot and hand contractures, cataracts, difficulty walking, and cardiac conduction defects. Treatment typically includes physical therapy, medications, and lifestyle modifications.

Ver video solo
En el caso de la distrofia miotónica, "mio" significa músculo, "tonic" significa espasmo, "dis" significa mal y "trofi" significa nutrir; por lo tanto, la distrofia miotónica se refiere a que el músculo parece mal nutrido y débil, y está contraído, sin poder relajarse.
La distrofia miotónica es en realidad un grupo de trastornos, todos ellos causados por mutaciones genéticas autosómicas dominantes.
Esto significa que una copia afectada de un gen es suficiente para causar la enfermedad. Las personas afectadas suelen estar presentes en cada generación, ya que una persona afectada (hombre o mujer) tiene un 50% de posibilidades de transmitir el gen afectado a un hijo, lo que hace que este tenga la enfermedad.
Existen dos tipos principales de distrofia miotónica: el tipo 1, o DM1 para abreviar, también conocido como enfermedad de Steinert y el tipo 2, o DM2 para abrevia En la distrofia miotónica de tipo 1, el gen afectado se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 y se llama DMPK.
El gen DMPK tiene una repetición de trinucleótidos, lo que significa que un grupo de tres nucleótidos de ADN se repite varias veces seguidas En el DMPK, son los nucleótidos citosina, timina y guanina, o CTG.
Estos CTG se encuentran en la región 3' no traducida de DMPK. La región 3' no traducida está al final del gen DMPK, que se convierte en ARNm pero no en proteína, y ayuda a modular la expresión génica.
El ARNm de la DMPK expresado se traduce en una proteína llamada proteína cinasa de la distrofia miotónica, y ayuda a la comunicación entre las células musculares, pero también las cardíacas y cerebrales.
En el músculo, esta cinasa desactiva una proteína muscular llamada miosina fosfatasa, que interviene en la tensión o contracción y relajación del músculo.
En la distrofia miotónica de tipo 2, el gen afectado se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 y se llama CNBP. En lugar de una repetición trinucleotídica, el gen CNBP contiene una repetición tetranucleotídica en la que los nucleótidos citosina, citosina, timina y guanina, o CCTG, se repiten varias veces seguidas.
Estos CCTG se encuentran en el primer intrón del CMBP, que es una parte del gen que se convierte en ARNm pero no en proteína, y ayuda a modular la expresión génica.
El ARNm de CNBP expresado se traduce en una proteína llamada proteína de unión al ácido nucleico celular, que controla la función de varios genes en el músculo y el corazón.
En ambos tipos de distrofia miotónica se produce una expansión de las repeticiones, lo que significa que hay un mayor número de repeticiones CTG y CCTG en los genes afectados, respectivamente Esta expansión de las repeticiones se debe a un emparejamiento erróneo por deslizamiento, que consiste en que la enzima ADN polimerasa se confunde al copiar una secuencia repetitiv La ADN polimerasa pierde su lugar entre las repeticiones y vuelve a copiar lo que acaba de copia Esto es como perderse en un vídeo y ver la misma parte una y otra vez.
Pero como la ADN polimerasa está haciendo copias, el efecto es un aumento, o expansión, del número de repeticiones Y una vez que el cigoto se convierte en un feto y, finalmente, en un adulto, cuando se crean los espermatozoides y los óvulos, ya se han producido varias docenas de divisiones celulares, cada una con una ronda de replicación del ADN, por lo que ya ha habido amplias oportunidades para la expansión de las repeticiones, y cuantas más repeticiones se añaden, más inestable se vuelve.
Esta expansión del gen originalmente heredado significa que un hijo de un padre con distrofia miotónica puede heredar incluso más repeticiones que el padre.
Cuanto mayor sea el número de repeticiones en la proteína, más temprana será la edad en la que la persona empiece a tener síntomas y más graves serán estos.
Este fenómeno se denomina anticipación, lo que significa que las familias suelen mostrar una aparición más temprana de los síntomas y una mayor gravedad con cada generación.
En el gen DMPK, el número normal de tripletes CTG es de 5 a 37 y en el gen CNBP, el número normal de repeticiones de tetranucleótidos CCTG es de 11 a 26.
Los alelos con entre 38 y 49 repeticiones CTG o entre 27 y 74 repeticiones CCTG se denominan alelos "premutados" y no causan la enfermeda Por último, si un alelo contiene más de 50 CTG o más de 75 CCTG, se considera una mutación completa.
Los alelos pueden tender a hacerse cada vez más largos, ya que la ADN polimerasa se vuelve cada vez más inestable al copiar los tramos más largos de las repeticiones, por lo que un alelo de premutación está preparado para dar lugar a una mutación completa La razón exacta por la que los trinucleótidos CTG y los tetranucleótidos CCTG adicionales conducen a la enfermedad no está del todo resuelta, pero una pista es que las regiones repetidas tienen un amplio enlace de hidrógeno entre los pares de bases C y G.
Esto hace que el ARN se forme en grupos condensados dentro del núcleo. Estos grupos de ARN atraen a las proteínas de unión al ARN, que son necesarias para procesar muchas otras moléculas de AR Como resultado, otros genes no pueden expresarse con normalidad, como el gen SIX5, que interviene en la función del ojo, el gen del receptor de la insulina y el gen de la troponina T cardíaca, que están en el músculo cardíaco.
Se cree que las deficiencias de estos genes conducen a la distrofia miotónica. Ahora bien, los síntomas de la distrofia miotónica varían mucho entre los distintos tipos.
El tipo 1 tiene dos formas: en primer lugar, hay una forma congénita, en la que los síntomas comienzan al nacer y los bebés están demasiado débiles incluso para chupar o respirar, y no sobreviven mucho tiemp También hay una forma adulta, en la que la debilidad muscular se produce más tarde en la vida, y afecta principalmente a los músculos faciales, lo que da lugar a mejillas huecas y párpados caídos, así como a los músculos distales de las manos, y a los músculos de la parte inferior de la pierna, lo que provoca la caída de los dedos y los pie La distrofia miotónica de tipo 2 solo se presenta en la edad adulta.
La debilidad muscular suele ser más leve y afecta sobre todo a los músculos proximales de los muslos y las caderas, lo que provoca dificultades para subir escaleras o levantarse desde una posición sentada.
También afecta a los hombros y a los codos, causando problemas para sostener o levantar un objeto. Ambos tipos de distrofia miotónica causan miotonía, es decir, contracciones musculares sostenidas y dificultad para relajar estos músculos después de su uso.
Por ejemplo, una persona puede ser incapaz de soltar su agarre después de estrechar la mano de alguien. En algunos casos, la distrofia miotónica también provoca cataratas, u opacidad del cristalino, resistencia a la insulina, lo que significa que las células no responden a las acciones de la insulina en el transporte de la glucosa desde el torrente sanguíneo a los tejidos, lo que conduce a un alto nivel de glucosa en sangre, así como anomalías de conducción cardíaca, o anomalías en las señales eléctricas que controlan el latido del corazón.
La distrofia miotónica se diagnostica con pruebas genéticas para identificar el número de repeticiones CTG y CCTG. Se puede realizar una electromiografía para evaluar la actividad eléctrica de un músculo y una biopsia muscular para distinguir los problemas musculares de los nervioso El diagnóstico es particularmente relevante en términos de asesoramiento a una persona sobre el riesgo de enfermedad para los miembros actuales y futuros de la famili El tratamiento de la distrofia miotónica se dirige a cada uno de los síntomas, centrándose especialmente en el apoyo a la movilidad que puede incluir aparatos ortopédicos o sillas de ruedas, cirugía para corregir las cataratas y el uso de un marcapasos cardíaco, si es necesario.
##Resumen Como breve resumen... La distrofia miotónica es un trastorno genético autosómico dominante que puede desglosarse en el tipo 1, causado por la expansión de más de 50 repeticiones de trinucleótidos CTG en el gen DMPK, tiene una forma congénita y otra adulta y es más grave, y el tipo 2, causado por la expansión de más de 75 repeticiones de tetranucleótidos CCTG en el gen CNBP, es de aparición adulta y es más leve.
Ambos tipos causan debilidad muscular, miotonía, cataratas, resistencia a la insulina y anomalías de conducción cardíaca.