Trastornos del metabolismo de los aminoácidos: Revisión de la patología

Una niña de 6 meses llamada Joanna es llevada al servicio de urgencias por su madre.

Está preocupada porque, en las dos últimas semanas, Joanna ha tenido episodios repetitivos de movimientos bruscos y rápidos asociados a la pérdida de conciencia.

En la exploración física, se observa que su sudor y su orina tienen un olor a humedad y que su circunferencia craneal es más pequeña en comparación con otros bebés de la misma edad y sexo.

La madre de Joanna menciona que vive en una zona remota y que dio a luz en casa.

A su lado, Andreas, de 17 años, acude con dolor e inflamación en la pantorrilla izquierda, que ha ido aumentando gradualmente en las últimas semanas.

Al preguntarle más, Andreas también menciona que recientemente ha empezado a tener visión borrosa, y ha programado una cita con su oftalmólogo.

No tiene antecedentes de inmovilización, traumatismo o neoplasia maligna, y no fuma ni consume drogas recreativas.

En la exploración física, Andreas es inusualmente alto y delgado, con brazos y piernas largos y dedos largos.

Cuando se le mira a los ojos, también se observa que sus dos cristalinos tienen una luxación parcial hacia abajo y hacia adentro.

De acuerdo con la presentación inicial, tanto Joanna como Andreas parecen tener algún tipo de trastorno del metabolismo de los aminoácidos.

Primero, un breve repaso de la fisiología.

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas, y tenemos 20.

Todos están formados por un grupo de nitrógeno, un esqueleto de carbono y una cadena lateral que es única para cada aminoácido.

Cuando se metabolizan los aminoácidos, el nitrógeno se convierte en un compuesto tóxico llamado amoníaco, que se envía al hígado.

En las células del hígado, el amoníaco pasa por una serie de reacciones enzimáticas, conocidas como el ciclo de la urea, para convertirse en la urea menos tóxica.

Una vez que se forma la urea, puede pasar al torrente sanguíneo y ser excretada por los riñones.

Otra forma que tienen las células del hígado de deshacerse del amoníaco es reciclarlo de nuevo a aminoácidos.

La vía de reciclaje más importante consiste en emparejar el amoníaco con el alfa-cetoglutarato para formar glutamato, que a su vez se combina con otra molécula de amoníaco para producir el aminoácido glutamina.

En los casos de hiperamonemia, o niveles elevados de amoníaco en la sangre, parte del exceso de amoníaco puede combinarse con el alfa-cetoglutarato para formar glutamato, que es el principal neurotransmisor excitador del cerebro.

El glutamato puede combinarse con otra molécula de amoníaco para formar glutamina o, con la ayuda de la vitamina B6, puede convertirse en GABA, que es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro.

Pero como con la hiperamonemia hay mucho amoníaco, se convertirá más glutamato en glutamina que en GABA.

Por lo tanto, es importante tener en cuenta que esto resulta en una acumulación de glutamina, que es tomada por los astrocitos, lo que hace que se hinchen, así como una disminución de GABA, lo que perjudica la neurotransmisión.

Sin embargo, con el tiempo, las reservas de alfa-cetoglutarato del cuerpo se agotarán.

El problema es que el alfa-cetoglutarato es también un intermediario clave del ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del ácido tricarboxílico, o ciclo CAT para abreviar.

Recordemos que el ciclo de Krebs es una de las principales vías celulares para producir energía en forma de ATP, que se utiliza para diversos procesos celulares.

Uno de ellos es el transporte de iones mediante las bombas de sodio-potasio, que sirven para bombear el sodio fuera de la célula y el potasio hacia dentro.

Cuando los niveles de alfa-cetoglutarato disminuyen, el ciclo de Krebs se ralentiza, reduciendo a su vez la producción de ATP.

Como consecuencia, las bombas de sodio-potasio no pueden hacer su trabajo.

Esto provoca una acumulación de iones de sodio en la célula, lo que permite que el agua fluya hacia las células a través de la ósmosis, lo que conduce a la hinchazón celular.

Es importante tener en cuenta que esto afecta principalmente a las células con altos requerimientos de energía, como las neuronas, y el resultado es un edema cerebral.

El signo revelador de la hiperamonemia es la asterixis, que es un temblor de la mano que aparece cuando se extiende la muñeca, como un pájaro que aletea.

Otros signos y síntomas pueden ser insomnio o hipersomnia, náuseas, vómitos, cambios de humor, visión borrosa, junto con confusión, e incluso coma en algunos casos.

En la actualidad, el diagnóstico de la hiperamonemia consiste principalmente en análisis de sangre que revelan un aumento de los niveles de amoníaco, y el tratamiento principal consiste en una dieta estricta que limita el consumo de proteínas.

Es importante tener en cuenta que los niveles de amoníaco pueden reducirse con lactulosa, que es un azúcar no absorbible, lo que significa que no puede ser absorbido por el tubo digestivo.

Una vez en el intestino delgado, la lactulosa se descompone en ácido láctico.

Este disminuye el pH en el lumen, promoviendo la conversión de amoníaco en iones de amonio.

Y los aniones de amonio no pueden ser reabsorbidos, por lo que se excretan en las heces.

Otras opciones de tratamiento son la rifaximina o la neomicina, que son antibióticos que eliminan las bacterias productoras de amoníaco en el intestino.

Otras opciones son el benzoato, el fenilbutirato o el fenilacetato, que proporcionan una alternativa al ciclo de la urea, combinándose con aminoácidos, como la glicina o la glutamina, y convirtiéndolos en productos que pueden ser excretados en la orina.

La hiperamonemia puede producirse por causas adquiridas o hereditarias.

Una causa adquirida muy importante es la hepatopatía crónica, en la que el hígado no es capaz de eliminar el amoníaco de la sangre, mientras que las causas hereditarias incluyen los defectos del ciclo de la urea, en los que un defecto en una enzima da lugar a la sobreproducción de amoníaco.

[delete] El trastorno del ciclo de la urea más frecuente es la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, o deficiencia de OTC para abreviar.

Está causada por mutaciones en el gen OTC del cromosoma X.

La deficiencia de ornitina transcarbamilasa es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad, porque solo tienen un cromosoma X y, por tanto, un gen OTC disponible.

Por otro lado, las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que tener una sola mutación las convierte en portadoras, y se necesitan dos mutaciones para tener la enfermedad.

El gen OTC codifica una enzima llamada ornitina transcarbamilasa.

Normalmente, la ornitina transcarbamilasa funciona en el ciclo de la urea combinando la ornitina con el carbamoil fosfato para formar citrulina.

La deficiencia de ornitina transcarbamilasa provoca un aumento del fosfato de carbamoilo en la sangre, que se convierte en ácido orótico.

En última instancia, este exceso de ácido orótico se excreta a través de la orina, dándole un aspecto turbio característico.

Y el problema es que el ácido orótico de la orina puede formar cristales, que pueden obstruir las vías urinarias.

Además, los niños afectados presentan un retraso en el desarrollo físico y mental, junto con un retraso en el crecimiento.

Si en una pregunta del examen se menciona un nivel elevado de ácido orótico en la orina, es necesario descartar la aciduria orótica; se trata de una enfermedad autosómica recesiva que está causada por una deficiencia de la enzima uridina monofosfato sintasa, o UMPS para abreviar.

La aciduria orótica es el resultado de un defecto en la vía de síntesis de la pirimidina, lo que provoca una disminución de la síntesis de pirimidina y un aumento del ácido orótico en la orina.

Una forma de diferenciarlas es que en la aciduria orótica no hay hiperamonemia y, a diferencia de la OTC, se asocia a una anemia megaloblástica, que es una forma de anemia macrocítica con un volumen corpuscular medio o VCM superior a 100 fl, y también se caracteriza por la presencia de megaloblastos.

La anemia megaloblástica está causada por una alteración de la síntesis del ADN durante la producción de eritrocitos en la médula ósea, lo que provoca un crecimiento celular continuo sin división.

El diagnóstico de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa se realiza mediante pruebas genéticas, buscando mutaciones en el gen OTC.

Entre las pruebas adicionales que pueden consolidar el diagnóstico se encuentran los análisis de orina, que revelan la presencia de ácido orótico en la orina, así como los análisis de sangre que muestran niveles elevados de ácido orótico, hiperamonemia, fosfato de carbamoilo elevado y citrulina baja.

El tratamiento incluye medicamentos que reducen el amoníaco, como la lactulosa, la rifaximina, la neomicina y el benzoato, el fenilbutirato o el fenilacetato.

La siguiente es la fenilcetonuria, o FCU, que es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que un paciente necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

En los pacientes afectados por la fenilcetonuria, la capacidad para utilizar el aminoácido fenilalanina está alterada.

Normalmente, la fenilalanina se transforma en tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa con la ayuda de un cofactor llamado tetrahidrobiopterina o BH4.

La tirosina se convierte en varios productos, incluida la melanina, responsable de la pigmentación de la piel, el cabello y el iris del ojo.

La fenilcetonuria puede dividirse en fenilcetonuria clásica, que se produce cuando hay una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, y fenilcetonuria maligna, que está causada por una deficiencia de tetrahidrobiopterina.

También existe la fenilcetonuria materna, que afecta a los recién nacidos cuyas madres tuvieron fenilcetonuria sin tratar durante el embarazo.

Es importante tener en cuenta que, en la FCU materna, es la madre y no el bebé quien realmente tiene FCU.

En todos los casos, la fenilalanina no puede descomponerse en tirosina, lo que hace que los niveles de melanina disminuyan.

Al mismo tiempo, el exceso de fenilalanina es descompuesto por otras enzimas en varios metabolitos potencialmente dañinos llamados fenilcetonas, como el fenilacetato, el fenilactato y el fenilpiruvato.

Estos terminan siendo excretados en la orina y el sudor.

Y de ahí viene el nombre de fenilcetonuria.

Otra cosa a tener en cuenta es que la tetrahidrobiopterina también desempeña un papel en la síntesis de neurotransmisores en el cerebro.

En concreto, es un cofactor para que la tirosina se convierta en L-dopa, que a su vez puede convertirse en dopamina, así como para que el triptófano se convierta en 5-hidroxi-L-triptófano, que a su vez puede convertirse en serotonina.

Así pues, en la fenilcetonuria maligna, la reducción de los niveles de tetrahidrobiopterina provocará un deterioro de la neurotransmisión en el cerebro.

Los síntomas de la fenilcetonuria suelen presentarse en los primeros meses de vida e incluyen un tono de piel y un color de pelo claros, así como ojos azules y un olor característico a orina y sudor.

En una pregunta del examen, eso se describe clásicamente como un olor "a humedad" o "a ratón".

Por razones desconocidas, los pacientes con fenilcetonuria también suelen presentar eccema, que se caracteriza por sequedad de la piel, prurito y ampollas.

También puede haber síntomas neurológicos, como discapacidad intelectual, marcha anómala, problemas de comportamiento y crisis convulsivas.

Es importante tener en cuenta que estos van a ser más graves en el caso de la fenilcetonuria maligna.

Por último, los recién nacidos con fenilcetonuria materna presentan clásicamente microcefalia, o una cabeza de tamaño reducido, asociada a discapacidad intelectual, bajo peso al nacer, retraso en el crecimiento y anomalías cardíacas congénitas.

El diagnóstico de la fenilcetonuria clásica y maligna, en muchos países, se basa en el cribado de los recién nacidos para medir los niveles de fenilalanina en sangre.

Es importante recordar que la muestra de sangre suele tomarse entre 2 y 3 días después del parto.

Esto se debe a que los niveles de fenilalanina suelen ser normales justo después del nacimiento debido a la fenilalanina hidroxilasa materna en circulación.

El tratamiento debe comenzar lo antes posible y mantenerse de por vida.

Consiste en una dieta baja en fenilalanina y alta en tirosina.

Lo que es importante recordar aquí es que el edulcorante artificial aspartamo contiene fenilalanina y debe evitarse.

El cumplimiento de este régimen dietético es especialmente importante para las personas con fenilcetonuria durante el embarazo, para prevenir la fenilcetonuria materna.

Este es un dato muy importante.

En el caso de las personas con fenilcetonuria maligna, también será necesario administrar suplementos de tetrahidrobiopterina, así como L-dopa y 5-hidroxitriptófano.

Pasando a la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, se trata de un trastorno autosómico recesivo en el que el organismo no puede descomponer los aminoácidos de cadena ramificada, es decir, la valina, la leucina y la isoleucina.

Normalmente, los aminoácidos de cadena ramificada requieren pasos especiales para su metabolismo.

En primer lugar, la enzima aminotransferasa de cadena ramificada, o BCAT, los convierte en cetoácidos de cadena ramificada.

La valina en alfa-cetovalerato, la leucina en alfa-cetoisocaproato y la isoleucina en alfa-ceto-beta-metilvalerato.

Y en segundo lugar, el complejo alfa-cetoácido deshidrogenado de cadena ramificada, o BCKD, convierte estos cetoácidos en isobutiril-CoA, isovaleril-CoA y alfa-metilbutiril-CoA respectivamente.

Es importante tener en cuenta que la BCKD necesita un cofactor para funcionar, que es la tiamina o vitamina B1.

Este es un dato muy importante.

En la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce hay una mutación en uno de los genes que codifica el complejo BCKD.

La disminución de la actividad del complejo BCKD significa que todos los aminoácidos de cadena ramificada y sus cetoácidos de cadena ramificada se acumularán en la sangre.

Y algunos de estos cetoácidos de cadena ramificada utilizan otros aminoácidos como el aspartato, la glutamina y la alanina, que son importantes para la función y el desarrollo del cerebro, para volver a convertirse en leucina, isoleucina y valina.

Los niveles elevados del cetoácido de cadena ramificada alfa-cetoisocaproato también pueden inhibir el ciclo de Krebs, ralentizando la producción de ATP.

Esto perjudica la función de las bombas de sodio-potasio, lo que en última instancia conduce a la hinchazón celular y al edema cerebral.

Al mismo tiempo, la isoleucina se convierte espontáneamente en aloisoleucina, que a su vez puede convertirse en sotolona, que tiene un olor dulce muy fuerte.

Esta molécula se excreta en la orina con los demás productos metabólicos, lo que da a la orina un olor distinto y dulce, por eso se llama enfermedad de la orina de jarabe de arce.

Los síntomas de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce suelen aparecer en las 48 horas siguientes al nacimiento, pero también pueden aparecer más adelante.

En una pregunta del examen, busque orina de olor dulce, junto con irritabilidad, vómitos, mala alimentación y letargo o somnolencia.

Además, algunos pacientes pueden tener discapacidad intelectual.

Otra manifestación clásica es el opistótono, que consiste en un espasmo muy intenso y simultáneo de todos los músculos del cuerpo, lo que provoca un arqueo hacia atrás de la cabeza, el cuello y la espalda.

En algunos casos, estos síntomas pueden ser desencadenados por factores de estrés metabólico como el ejercicio intenso, las infecciones o el ayuno, en los que el cuerpo empieza a descomponer sus propias proteínas.

Hay que recordar que, si no se trata, en siete a diez días, las personas pueden desarrollar un edema cerebral, crisis convulsivas y coma, y puede producirse insuficiencia respiratoria.

El diagnóstico de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se basa en los análisis de sangre que muestran un aumento de valina, leucina, isoleucina y aloisoleucina en la sangre, y en los análisis de orina que revelan un aumento de alfa-cetoisocaproato, alfa-beta-metilvalerato y alfa-cetoisovalerato.