Trastornos de almacenamiento de glucógeno: Revisión de la patología

Manthos, de 5 años, es llevado al servicio de urgencias por su madre debido a episodios recurrentes de pérdida de conocimiento, acompañados de sudoración y palidez.

La madre de Manthos también menciona que los síntomas tienden a ser peores cuando se despierta y disminuyen después de las comidas.

La exploración física revela unas mejillas gordas y redondeadas, unas extremidades relativamente delgadas y un abdomen protuberante.

A la palpación del abdomen, el hígado se encuentra agrandado.

Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un nivel de glucosa de 40 miligramos por decilitro o 2,2 milimoles por litro, un nivel de triglicéridos de 200 mg/dl o 5,1 mmol/l, y un nivel de ácido láctico de 3,1 miligramos por decilitro o 0,34 milimoles por litro.

Unos días después, Becca, de 3 meses, es llevada a la consulta por sus padres, que se quejan de que ha tenido problemas para alimentarse.

Según su historial, Becca tampoco ha alcanzado los hitos de desarrollo motor y cognitivo adecuados.

La exploración física revela un tono muscular reducido y la ecocardiografía muestra un corazón agrandado.

Basándose en la presentación inicial, tanto Manthos como Becca parecen tener alguna forma de enfermedad por almacenamiento de glucógeno.

Primero un poco de fisiología.

El glucógeno se compone de una cadena principal, en la que las moléculas de glucosa están unidas por enlaces alfa 1,4-glucosídicos, y de múltiples ramificaciones, cada una de las cuales está unida a la cadena principal por enlaces alfa 1,6-glucosídicos.

Cuando la glucosa entra en las células, se convierte en glucosa-6-fosfato, que puede utilizarse para producir ATP mediante la glucólisis o convertirse en glucógeno.

Este proceso se denomina glucogénesis y se produce principalmente en las células hepáticas y musculares.

Para ello, una enzima llamada fosfoglucomutasa convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato, que luego es convertida en UDP-glucosa por la UDP-glucosa pirofosforilasa.

La UDP-glucosa se une entonces a un residuo de glucosa al final de la rama de glucógeno mediante la glucógeno sintasa, formando un enlace alfa 1,4-glucosídico.

Por último, la enzima de ramificación del glucógeno añade ramas creando un enlace alfa 1,6-glucosídico.

Luego viene la glucogenolisis, que es cuando el glucógeno se descompone en moléculas individuales de glucosa.

Tanto en el hígado como en las células musculares, la glucógeno fosforilasa comienza a escindir los enlaces alfa 1-4, liberando una glucosa-1-fosfato a la vez.

A continuación, una enzima desramificadora, también llamada alfa-1,6-glucosidasa, escinde el enlace alfa 1-6 y libera una glucosa-1-fosfato libre, que luego es convertida en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa.

Ahora bien, hay que tener en cuenta que, en las células musculares, la descomposición del glucógeno también tiene lugar dentro de un lisosoma.

Ahí es donde una enzima lisosomal llamada maltasa ácida tiene actividad tanto de α-1,4- glucosidasa como de α-1,6- glucosidasa, cortando las moléculas de glucosa del glucógeno.

Otra diferencia entre el hígado y los músculos es que las células del hígado tienen una enzima llamada glucosa-6-fosfatasa que elimina ese fosfato, liberando glucosa libre en el torrente sanguíneo.

Por otro lado, las células musculares no tienen esta enzima, por lo que simplemente utilizan la glucosa-6-fosfato para producir ATP a través de la vía de la glucólisis.

Hay un total de 15 subtipos de la enfermedad de almacenamiento de glucógeno, todos los cuales dan lugar a la incapacidad del organismo para descomponer o sintetizar glucógeno.

Los más importantes son los tipos I, II, III y V.

Todas ellas son enfermedades autosómicas recesivas, lo que significa que la persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

Empecemos con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I, también conocida como enfermedad de von Gierke.

Esto ocurre cuando la glucosa 6 fosfatasa es deficiente, por lo que la glucosa 6 fosfato no puede convertirse en glucosa libre y ser liberada por las células del hígado al torrente sanguíneo.

Este es también el último paso de la gluconeogénesis, en el que la glucosa se fabrica a partir de otras moléculas como los aminoácidos y el glicerol.

En resumen, la enfermedad de von Gierke afecta tanto a la glucogenolisis como a la gluconeogénesis, y el resultado es la hipoglucemia, especialmente durante el ayuno.

Ahora, la glucosa-6-fosfato puede ser desviada hacia la glucólisis, para producir piruvato y acetil-CoA.

El piruvato puede convertirse en ácido láctico y, si se acumula, puede provocar una acidosis láctica.

Las moléculas de acetil-CoA pueden unirse para formar ácidos grasos libres, que luego se utilizan para fabricar triglicéridos.

Con el tiempo, esto provoca hipertrigliceridemia e hiperlipidemia.

Esta hiperlipidemia también se asocia a niveles bajos de insulina.

Esto se debe a que, normalmente, la insulina aumenta la captación de lípidos en el tejido adiposo al estimular la lipoproteína lipasa para que libere ácidos grasos de las VLDL y los quilomicrones en el torrente sanguíneo.

En la enfermedad de von Gierke, la hipoglucemia prolongada hace que los niveles de insulina acaben descendiendo, lo que provoca una disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa.

Ahora, grandes cantidades de partículas VLDL permanecen en la sangre en lugar de ser descompuestas y almacenadas, y éstas acaban convirtiéndose en LDL.

En lugar de la glucólisis, la glucosa-6-fosfato también puede embarcarse en la vía de las pentosas fosfato, donde se convierte en ribosa-5-fosfato, un precursor del ácido úrico.

Con el tiempo, el exceso de ácido úrico provoca hiperuricemia o gota.

Los síntomas de la enfermedad de von Gierke suelen consistir en anomalías neurológicas como pérdida de conciencia, sudoración, palidez, convulsiones, letargo y episodios de hipoglucemia.

Una pista a tener en cuenta es que estos episodios tienden a ser peores durante el ayuno y mejoran después de las comidas, cuando hay mucha glucosa.

Otras características son el crecimiento o el retraso del desarrollo, así como la hepatomegalia y la renomegalia debido a la acumulación de glucógeno en el hígado y los riñones.

Estos pacientes serán descritos clásicamente como con "caras de muñeca" con mejillas gordas y redondeadas, abdomen protuberante, extremidades delgadas y baja estatura.

El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, que buscan mutaciones en los genes que codifican la glucosa-6-fosfatasa.

Además, una biopsia de hígado con tinción periódica de ácido-Schiff o PAS ayuda a confirmar la existencia de grandes cantidades de glucógeno en las células hepáticas.

El tratamiento de la enfermedad de von Gierke está dirigido a controlar su disfunción metabólica.

En el caso de la hipoglucemia, las personas necesitan una dieta rica en hidratos de carbono complejos.

Estas personas deben evitar los productos con fructosa y galactosa, como los refrescos o los zumos.

Esto se debe a que estos compuestos se digieren de forma intermedia hasta convertirse en glucosa-6-fosfato antes de ser utilizados como energía en forma de glucosa.

Si una persona presenta una hipoglucemia grave, puede administrarse dextrosa intravenosa.

Además, las personas con acidosis láctica pueden recibir bicarbonato.

Por último, pueden utilizarse estatinas o fibratos para corregir los desequilibrios lipídicos.

La siguiente es la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II, también conocida como enfermedad de Pompe.

Esto se debe a una deficiencia de maltasa ácida lisosomal, que hace que el glucógeno se acumule en los lisosomas de las células del músculo esquelético, del músculo liso y del músculo cardíaco.

Como consecuencia, estos lisosomas no pueden degradar el material de desecho de la célula, que acaba acumulándose en el citoplasma y perjudicando la contracción de la célula muscular.

Con el tiempo, la acumulación de glucógeno provoca la lisis, o rotura, de los lisosomas.

Y como los lisosomas contienen enzimas degradativas, si éstas se liberan, pueden destruir toda la célula.

Los síntomas de la enfermedad de Pompe afectan al corazón, al músculo esquelético y al músculo liso.