Anemia macrocítica: revisión de la patología

En la sala de hematología, dos personas acudieron con los mismos síntomas: tendencia a la fatiga, disnea de esfuerzo y pérdida de peso.Una de ellas es un hombre caucásico de 65 años llamado Bobby, y la otra, una mujer hispana de 50 años de nombre Sara.Bobby se queja de frecuentes caídas, mientras que Sara admite que es una consumidora crónica de alcohol.Sus análisis muestran una disminución de las concentraciones de hemoglobina.Tanto Bobby como Sara padecen anemia, que se define como valores de hemoglobina inferiores a la media, normalmente por debajo de 13,5 g/dl en los hombres adultos y por debajo de 12,0 g/dl en las mujeres adultas.Las anemias pueden agruparse a grandes rasgos en tres categorías según el volumen corpuscular medio, o VCM, que refleja el volumen de un eritrocito.En la anemia microcítica, el VCM es inferior a 80 fl, en la normocítica es de entre 80 y 100 fl y en la macrocítica supera el valor de 100 fl.Centrémonos ahora en las anemias macrocíticas.Las dos causas más comunes son la deficiencia de vitamina B12 y la deficiencia de folato.La aciduria orótica, la anemia de Fanconi y la anemia de Diamond-Blackfan también son macrocíticas.Por último, las hepatopatías y el hipotiroidismo pueden causar asimismo este tipo de anemia, aunque sus mecanismos no se conocen bien.[delete] Las anemias macrocíticas pueden clasificarse en función de la presencia de megaloblastos.Se trata de eritrocitos grandes e inmaduros que se producen cuando el citoplasma se desarrolla con normalidad, pero la síntesis de ADN está alterada y la división celular se retrasa.De este modo, cuando existe una síntesis defectuosa del ADN o una reparación defectuosa del ADN como en la deficiencia de folato, la deficiencia de vitamina B12, la aciduria orótica y la anemia de Fanconi se desarrolla anemia macrocítica megaloblástica.La anemia megaloblástica también puede afectar a la producción de leucocitos, por lo que la médula ósea empieza a liberar neutrófilos grandes e inmaduros, con núcleos hipersegmentados; esto significa que su núcleo tiene más de 5 lóbulos.Se denominan neutrófilos hipersegmentados y constituyen un hallazgo clave en el frotis de sangre periférica de las personas que padecen anemia megaloblástica.Por lo tanto, para los exámenes recuerde que el frotis de sangre periférica en las anemias megaloblásticas muestra macrocitosis de eritrocitos, megaloblastos y neutrófilos hipersegmentados.Por su parte, en la anemia de Diamond-Blackfan y la hepatopatía, la síntesis de ADN no está alterada y existe anemia macrocítica no megaloblástica.El frotis de sangre periférica muestra macrocitosis de eritrocitos sin megaloblastos ni neutrófilos hipersegmentados.Analicemos con más detalle estas diferentes anemias, empezando por la deficiencia de vitamina B12, o cobalamina.Una de las causas es la disminución de la ingesta dietética, ya que la vitamina B12 se encuentra en los productos animales y lácteos, como los huevos, la carne o la leche; por ello, suele observarse en los veganos que no toman suplementos vitamínicos.Un hecho importante es que el hígado tiene capacidad para almacenar grandes cantidades de vitamina B12, por lo que podrían pasar años hasta que se desarrollen los síntomas de la disminución de la ingesta dietética.La causa más común de la deficiencia de vitamina B12 es la absorción defectuosa, y deben conocerse las diferentes formas en que puede ocurrir este fenómeno.Una de las causas es la atrofia gástrica, ya que, normalmente, los productos lácteos y animales son descompuestos en el estómago por la pepsina, que libera B12.Para que esto ocurra, el estómago debe ser muy ácido para convertir el pepsinógeno en pepsina.Ahora bien, en la atrofia gástrica se aprecia una disminución de la producción de ácido clorhídrico en el estómago, lo que lleva a una pérdida de acidez e impide la liberación de la vitamina B12.La derivación gástrica es otra posible causa, ya que los alimentos pasan por el estómago demasiado deprisa y no se libera suficiente B12.Otra causa de la disminución de la absorción es la anemia perniciosa.Por otra parte, las células parietales del estómago producen una proteína llamada factor intrínseco, que se une a la vitamina B12, de modo que este complejo pasa al intestino.Cuando el complejo llega al íleon terminal, los enterocitos reconocen el factor intrínseco y absorben todo el complejo.En la anemia perniciosa, el organismo produce anticuerpos contra el factor intrínseco o las células parietales, lo que origina una disminución de la absorción.Además, cualquier enfermedad ileal terminal, como la enfermedad inflamatoria intestinal o la extirpación ileal, puede dañar los enterocitos e impedir la absorción.Por último, las infecciones, como las debidas a Diphyllobothrium latum, o tenia de los peces, y el sobrecrecimiento bacteriano en el íleon también interfieren en la absorción, con la consiguiente deficiencia de vitamina B12.La vitamina B12 se utiliza para sintetizar los precursores del ADN, que es esencial para la división celular.Cuando los valores de B12 son bajos o inexistentes se interfiere en la división celular, por lo que las células que se dividen rápidamente, como las de la médula ósea, son las más afectadas.En ello se incluyen los precursores de las plaquetas y los eritrocitos y leucocitos, con aparición de trombocitopenia, anemia y posiblemente leucopenia.Cuando las tres líneas de células sanguíneas están afectadas, se habla de una pancitopenia.Otro hecho de notable interés reside en que la deficiencia de B12 aumenta la homocisteína y el ácido metilmalónico en el organismo.Esto se debe a que la vitamina B12 es un importante cofactor que ayuda a la conversión de homocisteína en metionina, y a la conversión de metilmalonil CoA en succinil CoA.Pasemos a continuación a la deficiencia de folato, o de vitamina B9, que puede deberse a la disminución de la ingesta en la dieta, el aumento de la demanda o la alteración de la absorción.Las principales fuentes de vitamina B9 son las verduras de hoja verde y los cítricos, como las naranjas y los limones.Ahora bien, el ácido fólico presente en estos alimentos se encuentra generalmente en forma de poliglutamato, que es casi inabsorbible.Así, unas enzimas especiales de la mucosa yeyunal, como la conjugasa intestinal, reducen los residuos de poliglutamato en monoglutamato, que puede ser absorbido.Una vez dentro de los enterocitos del yeyuno, una enzima llamada dihidrofolato reductasa lo convierte en ácido tetrahidrofólico, o THF, que pasa a la circulación portal.Por su parte, el hígado también almacena algo de vitamina B9 junto con la vitamina B12, aunque solo vitamina B9 para unos meses, mientras que almacena B12 suficiente para varios años.Por lo tanto, recuerde que una persona con una dieta deficiente en folato experimentará los síntomas más rápidamente que en el caso de deficiencia de B12.La deficiencia de folato debida a una mayor demanda tiene lugar en condiciones como el embarazo y las anemias hemolíticas, porque es necesario producir más eritrocitos.En cuanto a la absorción alterada, medicamentos como la fenitoína, el trimetoprim, el metotrexato y la sulfasalacina, así como el alcohol, pueden interferir en la absorción del ácido fólico en el yeyuno.Más en concreto, la fenitoína inhibe la conjugasa intestinal que normalmente convierte la forma poliglutamato del folato en monoglutamato, el trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa que convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato y el alcohol, al igual que la sulfasalacina, disminuye la expresión de una proteína transportadora que traslada el ácido fólico de los enterocitos a la vena porta.Por otra parte, el ácido fólico se utiliza para sintetizar purinas y pirimidinas, que son esenciales para la replicación del ADN y la división celular.Así pues, en ausencia de ácido fólico se producen alteraciones en la división celular y, por tanto, las células de la médula ósea que se dividen rápidamente se ven afectadas, como los eritrocitos y leucocitos, así como los precursores de las plaquetas; como consecuencia se desarrolla anemia, leucopenia y trombocitopenia.Conviene recordar que las concentraciones de homocisteína están elevadas, como la deficiencia de vitamina B12, pero los valores de ácido metilmalónico son normales.Esto se debe a que el folato es un cofactor que ayuda a la conversión de homocisteína en metionina, pero no afecta a la conversión de metilmalonil CoA en succinil CoA.La siguiente es la aciduria orótica, en la que tiene lugar una excreción excesiva de ácido orótico en la orina.El concepto principal que debe conocerse es que la aciduria οrótica es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una deficiencia de la enzima uridina monofosfato sintasa, o UMP sintasa, que normalmente convierte el ácido orótico en UMP.El UMP es un importante precursor de las pirimidinas y, por tanto, la aciduria orótica conduce a una síntesis defectuosa del ADN y a una anemia megaloblástica.A su vez, cabe hablar de la anemia de Fanconi, que es una forma genética de anemia aplásica causada por mutaciones en las enzimas de reparación del ADN.Así, en la anemia de Fanconi, muchas células sanguíneas precursoras de la médula ósea se ven afectadas y acumulan daños en el ADN, lo que desemboca en su muerte celular.Si se ve afectado un número suficiente de células, puede darse un fallo de la médula ósea y una pancitopenia.Las personas afectadas también incurren en el riesgo de desarrollar cánceres como leucemia aguda, así como tumores de cabeza, cuello, piel, sistema gastrointestinal o aparato genital.Analicemos a continuación la anemia no megaloblástica, que incluye la anemia de Diamond-Blackfan y la hepatopatía.La anemia de Diamond-Blackfan es un trastorno genético causado por mutaciones en los genes de las proteínas ribosómicas.Las proteínas ribosómicas participan principalmente en la síntesis de proteínas, pero también regulan la división y la muerte celular.El deterioro de la función de las proteínas ribosómicas afecta a las células progenitoras eritroides, lo que origina anemia, pero conviene recordar que los leucocitos y las plaquetas no suelen verse afectados.Todas las anemias pueden causar fatiga, palidez, dificultad para respirar y glositis, si bien existen otros síntomas que sirven de ayuda para identificar la enfermedad específica.En el caso de la anemia por deficiencia de vitamina B12 se aprecia una disfunción neurológica, porque en presencia de un exceso de ácido metilmalónico en el organismo, este ácido se acumula en las neuronas, concretamente, en su vaina de mielina, que experimenta una degeneración.Los principales focos de afectación neurológica son los nervios periféricos, y la médula espinal, con lo que se induce una degeneración combinada subaguda o DSC que, debido a la afectación de las columnas dorsales, causa una disminución del sentido vibratorio y de la posición, y las vías corticoespinales laterales afectadas originan paresia espástica.Afecta al cerebro, para causar demencia o síntomas psiquiátricos como signos tempranos de la deficiencia de B12.También afecta al cerebelo y, como resultado, los pacientes experimentan ataxia y caídas recurrentes.En la deficiencia de folato, los valores de ácido metilmalónico son normales, por lo que no se producen síntomas neurológicos, un dato que es muy importante recordar.Por su parte, la aciduria orótica suele manifestarse en la infancia y se presenta como un retraso en el crecimiento y el desarrollo.En el caso de la anemia de Fanconi, existen anomalías físicas, como la baja estatura, defectos en el pulgar y el brazo, y marcas en la piel llamadas manchas café con leche, que son planas y adquieren este color singular.Por su parte, la anemia de Diamond-Blackfan suele manifestarse durante la infancia y las personas afectadas también presentan anomalías físicas, como baja estatura, alteraciones craneofaciales, como el pequeño tamaño de la cabeza, o microcefalia, paladar hendido, labio leporino y maxilar inferior pequeño, o micrognatia, así como malformaciones de las extremidades superiores, más comúnmente malformación o ausencia de los pulgares.Cambiemos de tercio y veamos algunas pruebas de laboratorio importantes.El diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 se basa en un frotis de sangre periférica, que muestra eritrocitos grandes y neutrófilos hipersegmentados.También se puede proceder a un estudio de la médula ósea en busca de cambios megaloblásticos en los precursores de los eritrocitos en varias etapas de diferenciación.Los valores de homocisteína y ácido metilmalónico son elevados.A continuación, el diagnóstico de la deficiencia de folato también se basa en un frotis de sangre periférica y un estudio de la médula ósea, que muestran el mismo hallazgo que la deficiencia de B12.Sin embargo, hay que tener en cuenta que el valor de homocisteína es elevado en un contexto de normalidad de los valores de ácido metilmalónico.La aciduria orótica se diagnostica por la excreción muy elevada de ácido orótico en la orina.Es posible realizar pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico.La prueba definitiva de la anemia de Fanconi es un análisis de rotura cromosómica, en el que se comprueba la capacidad de las células sanguíneas del paciente para reparar los daños en el ADN.El diagnóstico de la anemia de Diamond-Blackfan se realiza principalmente mediante una biopsia de médula ósea, que muestra una disminución de los precursores eritroides.El hecho importante que hay que recordar de la anemia de Diamond-Blackfan es que la hemoglobina fetal, o HbF, está elevada para compensar la menor producción de eritrocitos.##Resumen Como breve resumen...Las anemias macrocíticas pueden producirse cuando hay una síntesis defectuosa del ADN, como en la deficiencia de vitamina B12, la deficiencia de folato y la aciduria orótica; una reparación defectuosa del ADN, como en la anemia de Fanconi, y en otras afecciones como la anemia de Diamond-Blackfan y la hepatopatía.No obstante, la deficiencia de vitamina B12 y la de folato son, con mucho, las dos causas más comunes de anemia macrocítica.El diagnóstico puede establecerse a partir del frotis de sangre periférica y el estudio de la médula ósea, pero también hay que tener en cuenta los demás síntomas, la historia clínica, los hallazgos de laboratorio y las pruebas genéticas.Volvamos a los casos del principio.Debido a su edad y a sus frecuentes caídas, que indican una disfunción neurológica, lo más probable es que Bobby presente una deficiencia de vitamina B12, que puede confirmarse con un frotis de sangre periférica.En primer lugar, hay que descartar una ingesta dietética baja.Después, para precisar la causa de la disminución de la absorción, se pueden buscar anticuerpos contra el factor intrínseco en el caso de la anemia perniciosa, o realizar estudios endoscópicos o de imagen en los pacientes más jóvenes que podrían tener la enfermedad de Crohn.En cambio, Sara probablemente padece una anemia por deficiencia de folato basándose en sus antecedentes de consumo crónico de alcohol.La confirmación del diagnóstico puede realizarse con los resultados del frotis de sangre periférica, junto con los valores de homocisteína y ácido metilmalónico.Y esto es, en pocas palabras, la patología de la anemia macrocítica.