Fibrosis quística: revisión de la patología

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Case Study0:00–0:36

Hace dos días nació un bebé en su casa sin ninguna complicación. El bebé tiene fiebre y un abdomen distendido y rígido a la palpación.
La madre menciona que su hijo empezó a vomitar un líquido verde y que aún no ha hecho su primera deposició También dice que no tuvo acceso a la atención prenatal durante todo el embarazo.
Se hizo una radiografía, que mostró niveles de aire-líquido y asas intestinales dilatadas, junto con una aspecto de "burbuja de jabón Se realizó una prueba de sudoración inducida por pilocarpina que mostró un valor de Cl- superior a 60.

Physiology0:36–1:52

Vamos a hablar de la fisiología. Normalmente, elementos como los iones y el agua entran y salen de la célula a través de canales específicos situados en la membrana celular.
Un hecho importante que hay que conocer es que existe este canal particular llamado "regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística" o proteína CFTR, que es un canal dependiente del ATP, que significa que para funcionar utiliza ATP para obtener energía.
Transporta el Cl- cargado negativamente. En las células que producen moco, secreta el ion fuera de la célula, y en las células de las glándulas sudoríparas, reabsorbe el Cl- de vuelta a la célula.
Normalmente, las células de las mucosas bombean iones de cloruro en el moco espeso, lo que ayuda a atraer agua y hacerlo menos viscos Este moco protege el revestimiento de los órganos y los tejidos, como las vías respiratorias, el sistema digestivo y el sistema reproductor.
Por ejemplo, la mucosidad producida por las glándulas de las vías respiratorias permite a los cilios diminutos moverse de un lado a otro.
Este movimiento de barrido ayuda a mover la mucosidad y las bacterias o partículas extrañas atrapadas en ella, fuera de las vías respiratorias.
Además, la proteína CFTR también regula la función de otros canales, como los que transportan iones de sodio con carga positiva.
La fibrosis quística, o FQ, es un trastorno autosómico recesivo en el que hay una mutación en el gen CFTR, y se considera la enfermedad genética mortal más frecuente en la población caucásica.

Pathology1:52–3:58

Hay que tener en cuenta que el gen defectuoso se encuentra en el cromosoma 7 y que el defecto en sí se suele representar por ∆F508, una abreviatura que indica que hay una deleción de tres nucleótidos que codifican la fenilalanina en la posición del aminoácido 508.
Otra cosa que hay que saber es que la mutación ∆F508 da lugar a una alteración del procesamiento postraduccional. Esto significa que la proteína está mal plegada y no está glucosilada, por lo que se queda retenida en el retículo endoplásmico, donde se degrada en lugar de liberarse a la membrana celula Sin la proteína CFTR en la superficie epitelial, las células no pueden transportar iones de clorur En las células secretoras de moco, el defecto impide la secreción de cloruro, lo que hace que aumenten las concentraciones intracelulares.
También conduce a una reabsorción compensatoria de sodio a través de los canales epiteliales de sodio, o ENaC, porque falta el efecto inhibidor de la proteína CFTR sobre el ENaC.
Curiosamente, este aumento de la reabsorción de sodio provoca una diferencia de potencial transepitelial negativa, que significa básicamente que las superficies epiteliales con glándulas productoras de moco tienen una carga eléctrica significativamente más negativa.
Esto es importante porque la diferencia de potencial transepitelial negativo puede medirse por vía intranasal, por lo que puede utilizarse como prueba de diagnóstico de la FQ.
Volviendo a los iones de cloruro, un concepto importante es que al estar atrapados dentro de la célula, el agua no será atraída hacia el moco para diluirlo.
Como resultado, la mucosidad secretada por estas células es anómalamente espesa, por lo que se acumula y obstruye los órganos donde se secreta, causando grandes daños.
Paralelamente, en las células productoras de sudor, el defecto impide la reabsorción de iones de cloruro, por lo que se acumula en el sudor.

Symptoms3:58–10:31

Esto da lugar a una amplia gama de signos y síntomas, que dependen sobre todo de la edad del pacient En un recién nacido, las secreciones espesas pueden afectar al meconio o a las primeras deposiciones del bebé.
El meconio puede volverse tan espeso y pegajoso que se atasca en el intestino y puede provocar una obstrucción del intestino delgado.
Esto se denomina íleo meconial y se considera una urgencia quirúrgica porque la obstrucción puede provocar una perforación intestinal y peritonitis.
En la exploración, los bebés presentan primero un abdomen distendido y rígido, y pueden tener un aspecto apagado y aletargad Otro signo de obstrucción es el vómito bilioso, que es cuando el vómito tiene un color verde debido a un alto contenido de bilis.
Si se produce una perforación intestinal, puede provocar un choque séptico, que al final puede causar insuficiencia orgánica y la muerte.
Si un bebé está séptico, los signos vitales pueden mostrar inestabilidad de la temperatura, ya sea fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea e hipotensió Algo que hay que tener en cuenta es que si un recién nacido sobrevive al íleo meconial y no se administra un tratamiento adecuado, lo más probable es que muera por complicaciones cardiorrespiratorias como la neumonía o la bronquiectasia, que representan más del 80% de las muertes por FQ.
Al principio de la infancia, la complicación más destacada y más indicativa de la FQ es la insuficiencia pancreática. Se produce porque las secreciones espesas bloquean los conductos pancreáticos, impidiendo que las enzimas digestivas lleguen al intestino delgado.
Sin estas enzimas pancreáticas, la grasa no se absorbe, lo que provoca esteatorrea o una cantidad anómala de grasa en las heces Con el tiempo, esto puede causar escaso aumento de peso y retraso del crecimiento porque la mayoría de los nutrientes y las vitaminas liposolubles, como la vitamina A, D, E y K, se pierden a través de las heces.
La avitaminosis A es importante porque causa metaplasia escamosa del revestimiento epitelial de los conductos exocrinos pancreáticos.
Esto es muy problemático porque ya hay una lesión pancreática, generalmente por la acumulación de enzimas digestivas que comienzan a digerir el páncreas, lo que causa pancreatitis.
A veces, la destrucción del tejido pancreático también puede reducir la función endocrina del páncreas y provocar una diabetes mellitus dependiente de la insulina.
A medida que el niño crece, sus pulmones también pueden verse afectados, normalmente porque la mucosidad de las vías respiratorias es tan espesa que los cilios no pueden expulsarla.
Así que son colonizados repetidamente por bacterias, lo que provoca una infección bacteriana crónica y una inflamación A veces, la mucosidad se compacta y actúa como un tapón de moco que, junto con la infección bacteriana crónica y la inflamación, conduce a la bronquiectasi La bronquiectasia representa un daño en las paredes de las vías respiratorias que provoca una dilatación permanente de los bronquio Esto provoca síntomas respiratorios como tos con mucho esputo, y si el daño se extiende a los vasos sanguíneos, puede provocar hemoptis También se puede producir una neumonía recidivante, especialmente cuando hay infecciones crónicas de las vías respiratorias bajas.
Hay dos bacterias muy frecuentes. En los lactantes y los niños, los patógenos causantes de la neumonía suelen ser bacterias Gram positivas, como Staphylococcus aureus o Staphylococcus aureus resistente a meticilina, mientras que en los adolescentes y los adultos suelen ser bacterias Gram negativas, como Pseudomonas aeruginosa.
La neumonía recidivante por Pseudomonas aeruginosa en la FQ se ha relacionado, en parte, con la capacidad de la bacteria para formar biopelículas Las biopelículas se definen como comunidades de microorganismos que se adhieren a una superficie, y en el caso de las Pseudomonas, esto es posible gracias a su cápsula de polisacáridos mucoides que las hacen pegajosas.
Otra cosa que hay que tener en cuenta es la aspergilosis broncopulmonar alérgica, o ABPA, que es una reacción de hipersensibilidad al hongo Aspergillus fumigatus que puede vivir en la cavidad sinusal o pulmonar.
A veces, los síntomas pulmonares aumentan y provocan una reagudización de la FQ. Suele incluir un empeoramiento de la tos productiva con esputo, disnea de esfuerzo, fatiga, disminución del apetito y fiebre.
Con el tiempo, las reagudizaciones repetidas de la fibrosis quística pueden provocar una insuficiencia respiratoria irreversible y la muerte.
Se cree que la proteína CFTR anómala en el sistema biliar altera la secreción y da lugar a depósitos de bilis espesa y viscosa con una alcalinidad reducida.
La bilis anómala aumenta la actividad de los radicales libres, y su estancamiento aumenta la sensibilidad del hígado a los microorganismos infecciosos y a los tóxicos, que acaban dañando directamente al hepatocito.
Además, la secreción biliar espesa también puede obstruir los pequeños conductos biliares, dañando aún más el hígado y las vías biliares.
Con el tiempo, las células estrelladas hepáticas, que son las responsables principales de la fibrosis hepática, se activan y comienzan a producir colágeno, además de estimular al epitelio de los conductos biliares para que libere citocinas, lo que acelera el proceso fibrótico.
Este proceso, a lo largo de varios años, conduce al desarrollo de una cirrosis biliar. Otras complicaciones frecuentes asociadas a la FQ son la hipopotasemia y la alcalosis por contracción, que es una alcalosis asociada a la hipovolemia, causada por las pérdidas de agua y sodio a través de la sudoración y las pérdidas renales concomitantes de potasio e hidrógeno.
Clínicamente, estos pacientes desarrollan síntomas indicativos de hipovolemia, como deshidratación, hipotensión, taquicardia e incluso colapso cardiovascular.
En la edad adulta, un problema frecuente relacionado con la fibrosis quística es la ausencia bilateral de conductos deferentes en los hombres.
Debido a que el transporte de los espermatozoides está alterado, son infértiles pero no estériles, ya que la espermatogenia no suele verse afectada.
En las mujeres, la fibrosis quística podría causar subfertilidad, que significa que estas mujeres son fértiles, pero no pueden quedarse embarazadas debido al moco del cuello uterino anómalamente espeso que hace más difícil que los espermatozoides penetren con éxito en el cuello del ú La desnutrición secundaria a la malabsorción también puede provocar una ovulación irregular y amenorrea.
Aunque los problemas de fertilidad podrían ser los únicos signos de la fibrosis quística en los adultos, los pacientes también pueden desarrollar hipocratismo digital, en el que las uñas empiezan a formar como una cuchara alrededor de las puntas de los dedos; y pólipos nasales, que son crecimientos epiteliales de la mucosa de la n Para el diagnóstico, puede hacerse el cribado al nacer mediante una prueba de punción en el talón que detecta la enzima pancreática llamada tripsinógeno inmunorreactivo o TIR, que se libera en la sangre del feto cuando hay una lesión pancreática por la FQ.

Diagnosis10:31–13:07

Para confirmarlo, se usa la iontoforesis cuantitativa con pilocarpina, más conocida como prueba de sudor inducido por pilocarpina, que comprueba los valores elevados de cloruro en el sudor.
Si estos valores son superiores a 60 milimoles por litro, el diagnóstico de FQ es muy probable, mientras que los valores intermedios, de 30 a 59 milimoles por litro en los lactantes menores de 6 meses o de 40 a 59 mmol/l en los lactantes mayores, los niños y los adultos, significan que el diagnóstico de FQ es posible.
También pueden hacerse pruebas de ADN en todos los grupos de edad para detectar las mutaciones más frecuentes relacionadas con la fibrosis quística Si se detectan dos o más mutaciones, una en cada cromosoma, se confirma el diagnóstico de FQ Otra prueba que puede ayudar a diagnosticar la FQ, especialmente en los casos en que la prueba del sudor haya sido negativa, es la prueba de diferencia de potencial nasal, que se utiliza para detectar el voltaje negativo a través del epitelio nasal asociado a la FQ.
La fibrosis quística no suele diagnosticarse por sí sola, lo que significa que son necesarias más pruebas para diagnosticar cualquiera de las complicaciones asociadas a la enfermedad.
Por ejemplo, el íleo meconial se diagnostica mediante una combinación de hallazgos clínicos y radiológicos. Los signos radiológicos abdominales típicos son la dilatación de las asas intestinales y los niveles de aire-líquido próximos a la obstrucción, junto con un aspecto de "burbuja de jabón" o "vidrio molido" en el lugar de la obstrucción debido a las pequeñas burbujas de aire mezcladas con el meconio Otra complicación es la bronquiectasia, que se diagnostica mediante pruebas de la función pulmonar, o PFP, que muestran un patrón obstructivo, es decir, una disminución del volumen espiratorio forzado en un segundo o VEF1, y la relación entre el VEF1 y la capacidad vital forzada.
También hay que hacer una radiografía torácica, que puede mostrar unas líneas que irradian desde el hilio y sombras anulares que representan grupos de quistes, normalmente en los lóbulos superiore Y, por último, se puede diagnosticar un agravamiento de la FQ si los síntomas aumentan o aparecen nuevos síntomas Si se hacen pruebas de la función pulmonar, suele haber una disminución del 10-15% del VEF1.
En una radiografía torácica, las reagudizaciones de la FQ suelen presentarse como infiltrados bilaterales en el lóbulo inferior.
Normalmente se envían cultivos de esputo para identificar los patógenos responsables. Por último, un análisis de sangre puede mostrar hipopotasemia y alcalosis de contracción en los que tienen síntomas que indican hipovolemia.
La eliminación de la mucosidad ayuda a la respiración, y puede hacerse con fisioterapia torácica o con fármacos. Los fármacos incluyen broncodilatadores, como los agonistas beta-2 adrenérgicos, como el albuterol; anticolinérgicos; y teofilina, que ayudan a mantener abiertas las vías respiratorias También se pueden incluir mucolíticos, como la N-acetilcisteína nebulizada, que escinde los enlaces disulfuro de las glucoproteínas del moco, o la dornasa alfa, que es una nucleasa que corta los ácidos nucleicos del moco para diluirlo.

Treatment13:07–14:35

A veces se utilizan antiinflamatorios, como el ibuprofeno, y glucocorticoesteroides orales o inhalados, para suprimir la inflamación excesiva.
El uso a largo plazo del antibiótico azitromicina también se utiliza a veces para disminuir la inflamación de las vías respiratorias y ralentizar la progresión de la enfermedad y prevenir las reagudizaciones de la FQ.
Por último, existen fármacos denominados moduladores de la CFTR, como el ivacaftor, el tezacaftor y el lumacaftor, que actúan sobre mutaciones específicas de la CFTR y que potencian la producción, el procesamiento intracelular o la función de la proteína CFTR mutada Por ejemplo, la mejor opción puede ser una combinación de lumacaftor, que es una chaperona que puede corregir la proteína mal plegada y llevarla a la membrana celular, e ivacaftor, que abre los canales de cloruro y mejora el transporte del ion.
Como breve resumen... La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo que afecta al gen CFTR.

Review14:35–15:45

La proteína mal plegada que codifica provoca una alteración del transporte de cloruro en las células productoras de moco y sudor, lo que da lugar a un moco anómalamente espe Esto provoca problemas de obstrucción en los pulmones y el páncreas, así como en otros órganos y tejidos Las complicaciones de la FQ varían de un grupo de edad a otro, pero pueden incluir problemas digestivos, como el íleo meconial y la hepatopatía; complicaciones respiratorias, como la bronquiectasia, la neumonía recidivante y los pólipos nasales; peritonitis; retraso del crecimiento; y enfermedad pancreática.
En un recién nacido, se puede detectar con una prueba de tripsinógeno inmunorreactivo positiva. Puede confirmarse mediante una prueba de cloruro en sudor anómala, una prueba de ADN o una prueba de diferencia de potencial nasal anómala.
El tratamiento crónico incluye fisioterapia torácica, broncodilatadores, mucolíticos y, en algunos casos, antiinflamatorios, azitromicina, suplementos de oxígeno o moduladores de CFTR.

Summary15:45–16:20

El recién nacido presentaba signos de obstrucción intestinal: fiebre, abdomen distendido y rígido, y vómitos biliosos. La anamnesis también reveló que aún no había hecho su primera deposición, que se suponía que debía producirse en el primer día después del parto.
Esto indica íleo meconial, por lo que se solicitó una radiografía, que confirmó el diagnóstico por la presencia de dilatación de las asas intestinales y los niveles de aire-líquido proximales a la obstrucción, junto con el aspecto de "burbuja de jabón" o "vidrio esmerilado" en el lugar de la obstrucción.
El cuadro clínico del recién nacido es muy indicativo de fibrosis quística, y el diagnóstico se confirmó mediante una prueba de sudor que mostró un valor muy alto de C