Trastornos de la síntesis del hemo: Revisión de la patología

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Case Study0:00–0:58

Christopher, de 18 años, es llevado a la sala de urgencias por su mejor amigo Paul tras sufrir repentinamente cólicos en una fiesta Christopher va al baño mientras tú le haces unas preguntas a Paul.
Paul te dice que Christopher se comportó de forma extraña en la fiesta y añade que era la primera vez que bebía alcohol.
Cuando Christopher vuelve del baño, le dice que su orina tenía un color rojiz Por desgracia, se desconocen sus antecedentes familiares, ya que fue adoptado a una edad muy temprana.
Junto a él, está Magdalene, de 45 años, a la que le salieron ampollas en las manos y los antebrazos tras pasar el día tomando unos cócteles con alcohol en la playa.
Tras un nuevo interrogatorio, Magdalene menciona que su orina tenía antes un extraño color de té. Al consultar sus antecedentes médicos, se determina que Magdalene tuvo hepatitis C hace unas semanas.

Physiology0:58–3:23

Basándose en la presentación inicial, tanto Christopher como Magdalene parecen tener algún tipo de trastorno de la síntesis del hemo.
Los trastornos de la síntesis del hemo se asocian a deficiencias hereditarias o adquiridas de las enzimas que intervienen en esta vía de síntesis.
Primero, repasemos rápidamente la vía de síntesis del hemo Es importante recordar que la síntesis del hemo se produce en el hígado, donde el hemo se utiliza en el sistema enzimático del citocromo P450, así como en la médula ósea, donde el hemo se utiliza para sintetizar la hemoglobina.
La síntesis del hemo comienza en la mitocondria, donde la succinil CoA se une a la glicina a través del ácido aminolevulínico, o ALA, sintasa para producir ácido aminolevulínico, o ALA Recuerde que este es el paso limitante de la síntesis del hemo, lo que significa que es el paso más lento de la vía, y requiere la vitamina B6, o piridoxina, como cofactor.
Una cuestión muy importante es que este paso es estimulado por niveles bajos de hemo, mientras que es inhibido por niveles elevados de hemo, así como por la glucosa y la hemina, que es una forma oxidada del hemo que contiene hierro férrico o Fe3+ con cloruro.
El ALA es transportado al citosol, donde se convierte en porfobilinógeno o PBG a través del ácido aminolevulínico o ALA deshidratasa, que es una enzima que contiene zinc.
A partir de este punto, cuatro moléculas de porfobilinógeno se condensan para formar hidroximetilbilano con la ayuda de la porfobilinógeno desaminasa Cabe observar que la porfobilinógeno desaminasa recibe a veces el nombre de uroporfirinógeno I sintasa o hidroximetilbilano sintasa, abreviada como HMB A continuación, el hidroximetilbilano se convierte a través de la uroporfirinógeno III cosintasa en uroporfirinógeno III, que luego se convierte en coproporfirinógeno III a través de la uroporfirinógeno descarboxilasa.
A continuación, el coproporfirinógeno III se lleva de nuevo a la mitocondria y se convierte en protoporfirinógeno IX, que luego se convierte en protoporfirina IX.
Por último, la enzima ferroquelatasa añade una molécula de hierro a la protoporfirina IX, ¡y ya tenemos una molécula completa de hem Las causas más importantes de los trastornos de la síntesis del hemo son la anemia sideroblástica, la intoxicación por plomo, la porfiria aguda intermitente y la porfiria cutánea tarda.

Pathology3:23–3:37

Empezamos por la anemia sideroblástica, que puede ser genética o adquirida La causa genética más frecuente es una mutación ligada al cromosoma X en el gen que codifica la ALA sintas Por otro lado, la causa adquirida más importante es la deficiencia de vitamina B6 o piridoxina.

Sideroblastic anemia3:37–6:01

Puede ser el resultado de una ingesta dietética inadecuada, el abuso crónico de alcohol y el tratamiento con isoniazida.
En cualquier caso, la síntesis del hemo está alterada, por lo que hay un exceso de hierro que no se utiliza y acaba acumulándose en todo el cuerpo, especialmente en el corazón, el hígado, el bazo, los riñones y el intest Como resultado, las personas con anemia sideroblástica pueden desarrollar miocardiopatía, cirrosis, agrandamiento del bazo, insuficiencia renal y diarre El diagnóstico de la anemia sideroblástica se basa en los análisis de sangre que muestran eritrocitos microcíticos e hipocrómicos, lo que significa que son más pequeños y más pálidos de lo normal, lo que indica que contienen bajas cantidades de hemoglobina.
Además, los análisis de sangre revelarán un nivel elevado de hierro y de ferritina, que almacena el hierro, así como una saturación elevada de transferrina, que es una molécula que transporta el hierro en la sangre, y una capacidad total de fijación del hierro o TIBC normal o baja, que indica la cantidad de transferrina no ligada en la sangre.
En un frotis de sangre periférica, lo que esperamos ver son eritrocitos con punteado basófilo, que se refiere a pequeños gránulos azules o púrpuras de ARN ribosómico que están dispersos por el citoplasma.
Este es un dato muy importante. Además, en el interior de los eritrocitos pueden observarse cuerpos de Pappenheimer o gránulos citoplasmáticos de hierro.
Por último, en una biopsia de médula ósea, una tinción con azul de Prusia puede mostrar las mitocondrias cargadas de hierro formando un anillo alrededor del núcleo, produciendo el clásico aspecto de sideroblasto anillad El tratamiento de la anemia sideroblástica implica el manejo de la sobrecarga de hierro con flebotomía terapéutica o sangría, así como deferoxamina, un agente quelante del hierro.
Además, los suplementos de piridoxina también pueden ser útiles. Por último, los casos graves pueden requerir un trasplante de médula ósea o de hígado.
Sin embargo, es importante saber que el plomo inhibe tanto la ALA deshidratasa como la ferroquelatasa. Como resultado, hay una acumulación de ALA y protoporfirina IX en la sangre.
La intoxicación por plomo suele producirse en los niños que ingieren trozos de pintura que contienen plomo, así como en los adultos que inhalan plomo al trabajar en las minas, o los que están en contacto frecuente con baterías o balas.

Lead poisoning6:01–7:26

Los síntomas más importantes de la intoxicación por plomo son dolor abdominal, dolores de cabeza, pérdida de memoria y estreñimiento El plomo también puede acumularse y formar líneas de plomo en la metáfisis de los huesos largos.
Por último, algunos casos pueden presentar una caída de las muñecas y los pies debido a la desmielinización de los nervios periféricos que provoca una neuropatía periférica.
Para el diagnóstico de la intoxicación por plomo, los análisis de sangre mostrarían, obviamente, niveles elevados de plomo, además de la anemia sideroblástica.
Por último, también se pueden hacer radiografías para buscar líneas de plomo en los huesos largos. El principal tratamiento para la intoxicación por plomo consiste en agentes quelantes como el succímero para los niños y el dimercaprol o el EDTA para los adultos.
La siguiente afección es la porfiria aguda intermitente, causada por una mutación autosómica dominante del gen HMBS, que codifica la porfobilinógeno desaminasa.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mutación por sí sola no suele ser suficiente para desarrollar ningún síntom En cambio, debe haber un desencadenante como el consumo de alcohol, la inanición y los medicamentos que inducen o activan el citocromo P450, como el fenobarbital, la griseofulvina y la fenitoína.

Acute intermittent porphyria7:26–9:02

Normalmente, estos desencadenantes promoverían la síntesis de hemo en el hígado al estimular la ALA sintas Sin embargo, en caso de porfiria intermitente aguda, la vía de síntesis del hemo se detiene en la porfobilinógeno desaminasa defectuosa, que no puede convertir el porfobilinógeno en hidroximetilbilano.
Como resultado, tanto el porfobilinógeno como su precursor, el ácido aminolevulínico o ALA, se acumulan en la sangre. Una vez desencadenada, la porfiria aguda intermitente se presenta en forma de ataques agudos de síntomas, que pueden recordarse como las 4P de Abdomen doloroso (Painful), Polineuropatía, Alteraciones psicológicas, como desorientación y ansiedad, y Orina de color vino de Oporto (Port), causada por el exceso de porfobilinógeno que acaba excretándose en la orina.
Esto se debe a que cuando el porfobilinógeno se expone a la luz solar y al oxígeno, se oxida y adquiere un color rojizo, de vino.
El tratamiento de la porfiria intermitente aguda incluye analgésicos para aliviar el dolor abdominal e inhibidores de la ALA sintasa, como la glucosa y la hemina.
Por último, hablemos de la porfiria cutánea tardía, que es el tipo más frecuente de porfiria. La porfiria cutánea tardía está causada por la deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa, que puede ser genética o, con mayor frecuencia, adquirida, que suele deberse a la infección por hepatitis C.
Una similitud muy importante con la porfiria intermitente aguda es que los síntomas de la porfiria cutánea tardía pueden desencadenarse por el consumo de alcohol, así como por la exposición a la luz solar y por un exceso de hierro en la sangre por cualquier motivo.

Porphyria cutanea tarda9:02–11:05

Sin embargo, en el examen, hay que tener en cuenta que, a diferencia de la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutánea tardía no se desencadena con medicamentos que inducen el citocromo P450 En cualquier caso, el uroporfirinógeno III no puede convertirse en coproporfirinógeno III.
El exceso de uroporfirinógeno acaba siendo excretado en la orina, y cuando se expone a la luz solar, se oxida a uroporfirina.
Esto da a la orina un color de té o a veces rojo, que puede tener un aspecto similar al de la porfiria aguda intermitente.
Pero lo que ayuda a diferenciar estas dos enfermedades es que el exceso de uroporfirinógeno también puede acumularse en la piel, por lo que la porfiria cutánea tardía también presenta fotosensibilidad.
Cuando estas personas se exponen a la luz solar, pueden desarrollar hiperpigmentación u oscurecimiento de la piel, así como ampollas cutáneas, que suelen aparecer en las manos y los antebrazos.
Al mismo tiempo, la síntesis del hemo se detiene, por lo que el hierro no utilizado puede acumularse en el hígado, provocando una cirrosis o daño hepático El tratamiento de la porfiria cutánea tardía incluye evitar los factores desencadenantes, como la exposición a la luz solar.
Además, las personas que tienen niveles elevados de hierro en la sangre pueden ser tratadas mediante flebotomía. Por último, los antipalúdicos, como la hidroxicloroquina, también pueden utilizarse para ayudar a eliminar el exceso de hierro del hígado y promover su excreción en la orina.
Como breve resumen... Los trastornos de la síntesis del hemo están causados por defectos genéticos o adquiridos en las enzimas que intervienen en la vía de síntesis del hemo e incluyen la anemia sideroblástica, la intoxicación por plomo, la porfiria aguda intermitente y la porfiria cutánea tardía.
Las causas de la anemia sideroblástica pueden ser genéticas, como una mutación ligada al cromosoma X en el gen de la ALA sintasa, o adquiridas, debido a la deficiencia de vitamina B6, causada con mayor frecuencia por la isoniazida.
La intoxicación por plomo puede producirse en niños que ingieren trozos de pintura que contienen plomo, y en adultos que inhalan plomo al trabajar en minas, o que están en contacto frecuente con baterías o balas.

Review11:05–13:11

El plomo inhibe la ALA deshidratasa y la ferroquelatasa, lo que provoca la acumulación de ALA y protoporfirina IX en la sangr La intoxicación por plomo puede presentarse con anemia sideroblástica, dolor abdominal, cefaleas y pérdida de memoria, líneas de plomo en la metáfisis de los huesos largos, líneas de Burton en la encía y caída de las muñecas y los pies.
La porfiria aguda intermitente está causada por una mutación autosómica dominante del gen que codifica la porfobilinógeno desaminasa, lo que provoca la acumulación de porfobilinógeno y ALA.
Los ataques agudos son desencadenados por el alcohol, la inanición y los inductores del CYP450. Los síntomas de los ataques incluyen abdomen doloroso, polineuropatía, alteraciones psicológicas y orina de color vino de Oporto.
El tratamiento incluye analgésicos, glucosa y hemina. Por último, la porfiria cutánea tardía se caracteriza por la deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa, que puede ser genética o adquirida debido a la infección por hepatitis C.
Los síntomas pueden desencadenarse por el consumo de alcohol o la exposición a la luz solar, e incluyen fotosensibilidad, hiperpigmentación, ampollas y orina de color té.
El tratamiento incluye evitar la exposición a la luz solar, así como la flebotomía y los antipalúdico Volviendo a nuestros casos, Christopher es un hombre de 18 años que desarrolló repentinamente un abdomen doloroso y alteraciones psicológicas mientras bebía alcohol en una fiesta Estas son 2 de las 4P características de un ataque de porfiria aguda intermitente, y el alcohol es uno de los principales desencadenant La última pista es que la orina de Christopher tenía un color rojizo o de vino de Oporto, que también es una de las 4P.
Todo esto apunta a la porfiria aguda intermitente, que es una enfermedad autosómica dominante, pero el hecho de que sea adoptado hizo que no fuera consciente de su enfermedad hasta esta fiesta, en la que estuvo bebiendo alcohol por primera vez.

Summary13:11–13:36

Cristopher fue tratado con analgésicos, junto con glucosa o hemina. Por otro lado, Magdalene es la persona de 45 años que desarrolló ampollas en la piel de las manos y los antebrazos, así como orina del color del té después de pasar el día en la play Esto, junto con sus antecedentes de infección por hepatitis C, debe hacer pensar en la porfiria cutánea tardía, que se desencadena por la exposición a la luz solar combinada con el consumo de alcohol, por lo que Magdalene recibió instrucciones de evitar estos desencadenantes.