Anemia hemolítica normocítica intrínseca: revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case Study0:00–1:32

En la sala de hematología, hay una madre con su hija, Kyra, de 5 años, que tiene ictericia y se queja de que se cansa fácilmente.
A su lado, hay un hombre de 35 años de ascendencia africana, llamado Darnell, que empezó a tomar trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento de una prostatitis aguda hace unas semanas.
Recientemente, ha desarrollado ictericia, orina oscura, dolor de espalda y fatig También hay un padre que llevó a urgencias a su hijo Billy, de 13 años, por una erección dolorosa y prolongada Se pide un hemograma completo de todos ellos, que muestra hemoglobina baja, VCM normal y un índice de reticulocitos superior al 2% También hay un aumento de la LDH.
Kyra también tiene un aumento de la CHCM y esferocitos en el frotis de sangre periférica, y Billy tiene drepanocitos. Aunque sus síntomas son muy diferentes, todos ellos tienen anemia, que se define como concentraciones de hemoglobina inferiores a la media, normalmente por debajo de 13,5 g/dl en los hombres adultos y por debajo de 12 g/dl en las mujeres adultas.
Este valor varía en función de la edad en el caso de los niños. Las anemias pueden agruparse a grandes rasgos en tres categorías según el volumen corpuscular medio, o VCM, que refleja el volumen de un eritrocito En la anemia microcítica, el VCM es inferior a 80 fl, en la normocítica es de entre 80 y 100 fl y en la macrocítica es superior a 100 fl.

Pathology1:32–3:32

Las anemias normocíticas pueden clasificarse a su vez en hemolíticas, cuando hay una mayor destrucción de eritrocitos, o hemólisis, y no hemolíticas, cuando hay una menor producción de eritrocitos en la médula ósea.
Cuando hay hemólisis, la médula ósea se activa y empieza a bombear eritrocitos inmaduros llamados reticulocitos, pero cuando hay un problema de la médula ósea el recuento de reticulocitos es bajo.
En las anemias hemolíticas hay un índice de producción de reticulocitos aumentado de más del 2%, mientras que en las anemias no hemolíticas es inferior al Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en intrínsecas o extrínsecas.
En las anemias hemolíticas intrínsecas, los eritrocitos se destruyen debido a defectos en su membrana, como en la esferocitosis hereditaria y la hemoglobinuria paroxística nocturna, o HPN; a deficiencias enzimáticas, como en la deficiencia de glucosa 6 fosfato, o G6PD, y la deficiencia de piruvato cinasa; y a anomalías de la hemoglobina, como en la anemia drepanocítica.
En las anemias hemolíticas extrínsecas, los eritrocitos son normales pero se destruyen posteriormente a través de mecanismos extrínsecos, como autoanticuerpos dirigidos contra ello En este vídeo, vamos a centrarnos en las anemias hemolíticas intrínsecas.
La hemólisis extrínseca también puede dividirse en intravascular, que significa que los eritrocitos se destruyen dentro de la vasculatura, o extravascular, que significa que son eliminados por los macrófagos en el bazo y el hígado.

Intrinsic Hemolytic3:32–6:28

La esferocitosis hereditaria y la deficiencia de piruvato cinasa causan hemólisis extravascular, la HPN causa hemólisis intravascular y la deficiencia de G6PD y la anemia drepanocítica pueden causar tanto hemólisis intravascular como extravascular.
En la hemólisis intravascular, la hemoglobina que se libera en el interior de los vasos se une a una proteína llamada haptoglobina y, como se eliminan juntas, la haptoglobina disminuye.
Cuando la haptoglobina se agota, el resto de la hemoglobina llega a los riñones a través de la sangre y a la orina, lo que produce hemoglobinuri Cuando la hemoglobina está dentro de los túbulos renales, las células que los recubren reabsorben la hemoglobina.
El componente hemo de la hemoglobina contiene hierro que se almacena en forma de hemosiderina en las células tubulares y, al cabo de unos días, cuando las células tubulares se desprenden en la orina, se produce la hemosiderinur En la hemólisis extravascular, los eritrocitos se destruyen fuera de los vasos, por lo que la haptoglobina es normal y no hay hemoglobina ni hemosiderina en la orina.
Los eritrocitos suelen destruirse en el bazo y causar esplenomegalia o en el hígado y causar hepatomegalia. Cuando se produce la lisis de los eritrocitos, una enzima intracelular llamada lactato deshidrogenasa, o LDH, se libera directamente en el plasma y se acumula en la sangre La hemoglobina también se libera de la célula y se descompone en globina y hemo.
El hemo se convierte en bilirrubina no conjugada, o indirecta, que es absorbida por las células del hígado y se secreta con la bilis.
Si el organismo empieza a destruir más eritrocitos de los que las células del hígado pueden manejar, el exceso de bilirrubina se queda en la sangre y causa ictericia, en la que la bilirrubina se deposita en la piel y en los ojos, haciendo que se vuelvan amarillos.
Además, cuando hay demasiada bilirrubina en la bilis, puede formar cálculos biliares pigmentados. Parte de la bilirrubina se convierte en urobilina, que es lo que da a la orina ese color amarillo, pero si hay demasiada, la orina se vuelve de un color mucho más oscuro, como el del t Vamos a ver primero las anemias hemolíticas intrínsecas causadas por anomalías de la membrana de los eritrocitos, que son la esferocitosis hereditaria y la HPN.
La esferocitosis hereditaria es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por defectos en las proteínas espectrina y anquirina que se encuentran en la membrana de los eritrocitos.
Esto da lugar a eritrocitos de forma anómala que son más esféricos en lugar de los discos bicóncavos flexibles normale Los esferocitos quedan atrapados y se destruyen en el bazo, lo que da lugar a una hemólisis extravascular leve y crónica.

Membrane Defects6:28–8:31

La hemoglobinuria paroxística nocturna, HPN, es un trastorno genético causado por una mutación del gen PIG-A en las células madre mieloides.
Este gen codifica una proteína llamada fosfatidilinositol glicano A que es necesaria para sintetizar otra proteína llamada anclaje GPI.
El anclaje GPI se encuentra en la membrana de todos los tipos de células sanguíneas y sirve para anclar a la membrana celular proteínas como el factor acelerador de la descomposición, o DAF, también conocido como CD55, y el CD59.
Estas proteínas normalmente inactivan el complemento, por lo que protegen a las células de la lisis del complement Por lo tanto, en la HPN, el complemento se mantiene activado y causa hemólisis intravascular.
Como la HPN afecta a las células madre, puede causar anemia aplásica o pancitopenia. También afecta a otras células sanguíneas como las plaquetas y puede provocar la formación de coágulos y trombosi Una pista importante para identificar este trastorno es que el paciente puede tener trombosis, anemia hemolítica y un recuento reducido de células sanguíneas.
Vamos a hablar de la anemia hemolítica intrínseca por defectos enzimáticos. La más frecuente es la deficiencia de G6PD, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que se caracteriza por la disminución de las concentraciones de una enzima llamada G6PD.
Se manifiesta como enfermedad casi exclusivamente en los hombres, mientras que las mujeres son portadoras, y es más frecuente en personas de ascendencia africana, mediterránea y asiática.
La deficiencia de G6PD conduce a la hemólisis al hacer que los eritrocitos sean sensibles al daño causado por los radicales libres.
Los radicales libres, que son productos del metabolismo, pueden destruir los eritrocitos pero, normalmente, una molécula del organismo llamada glutatión los neutraliza.

Enzyme Deiciencies8:31–12:49

El glutatión debe estar en estado reducido para poder donar protones y electrones al H2O2 y convertirlo en agua. Esto hace que el glutatión se oxide, por lo que para que pueda volver a actuar, una enzima llamada glutatión reductasa utiliza NADPH para reducir el glutatión oxidado, y el NADPH se convierte en NADP+.
La G6PD que reduce el NADP+ de nuevo a NADPH para reponer su suministr En la deficiencia de G6PD, las concentraciones bajas de G6PD hacen que las concentraciones de NADPH sean bajas, por lo que las concentraciones de glutatión reducido también son bajas y aumenta la sensibilidad a los episodios hemolíticos causados por los radicales libres.
La hemólisis suele producirse en respuesta a ciertos factores desencadenantes como las infecciones, la acidosis metabólica y algunos alimentos y bebidas, como las habas, los productos de la soja y el vino tinto, entre otros.
Un hecho importante es que ciertos fármacos también actúan como estresantes oxidantes, como los antipalúdicos primaquina y cloroquina, los analgésicos como el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno, la quinidina que se utiliza para tratar las arritmias, y otros medicamentos que contienen sulfonamida como el antibiótico trimetoprim-sulfametoxazol.
Un hecho interesante es que la deficiencia de G6PD protege contra Plasmodium falciparum, que causa el paludismo, ya que hace que los eritrocitos infectados por el parásito sean más sensibles a los oxidantes, que también destruirán a estos parásitos.
Otro defecto enzimático menos frecuente es la deficiencia de piruvato cinasa. Es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por la disminución de las concentraciones de una enzima llamada piruvato cinasa.
La piruvato cinasa es una enzima que interviene en la glucólisis, es decir, el procesamiento de la glucosa para generar energía en forma de trifosfato de adenosina, o ATP.
Por lo tanto, la deficiencia de esta enzima hace que los eritrocitos sean deficientes en ATP. Sin ATP, las bombas de sodio-potasio ATPasa dejan de funcionar.
Como la membrana celular es más permeable al potasio que al sodio, el potasio sale. Esto hace que el líquido intracelular sea hipotónico, por lo que el agua sale de la célula y esta se encoge.
Estos eritrocitos deshidratados pueden formar proyecciones diminutas y uniformes, convirtiéndose en equinocitos o células de Bur Estos eritrocitos de forma anómala quedan atrapados y se destruyen en el bazo, lo que provoca una hemólisis extravascular.
Otro hecho importante es que los eritrocitos deficientes en piruvato cinasa liberan más oxígeno. Esto se debe a que el bloqueo de la glucólisis provoca la acumulación de un intermediario metabólico llamado 2,3-bifosfoglicerato, o 2,3-BPG.
El 2,3-BPG tiene una fuerte afinidad por la hemoglobina, por lo que dentro de los tejidos compite con el oxígeno y reduce la afinidad entre el oxígeno y la hemoglobina, lo que permite que se libere más oxígeno de la hemoglobina a los tejidos.
Vamos a hablar de la anemia hemolítica por defectos de la hemoglobina. Las más frecuentes son la drepanocitosis, también llamada anemia drepanocítica, y la enfermedad de la hemoglobina C o HbC.
Son trastornos autosómicos recesivos causados por genes mutados que codifican una hemoglobina adulta anómala denominada hemoglobina S (por la palabra inglesa sickle), o HbS, y hemoglobina C, o HbC.
El ácido glutámico de la sexta posición de la cadena de beta globina se sustituye por valina en el caso de la HbS y por lisina en el caso de la HbC.
Es necesaria la mutación de ambas copias del gen para padecer la enfermedad. Si la persona tiene una sola copia de la mutación y un gen normal de la hemoglobina A, o HbA, tiene un rasgo HbS o HbC y se dice que es portadora Algunas personas tienen la enfermedad HbSC, que significa que tienen uno de cada gen mutante.

Hemoglobin Defects12:49–15:33

Igual que los portadores de la deficiencia de G6PD, los portadores de la drepanocitosis y de la HbC también están protegidos contra el paludismo, probablemente porque los eritrocitos infectados son eliminados por el bazo.
En las personas con drepanocitosis, en la que se producen acidosis, hipoxia o deshidratación, la HbS cambia de forma y se une a otras proteínas HbS para formar cadenas largas que distorsionan el eritrocito en forma de media luna, que parece una hoz.
En las personas con la enfermedad de la HbC, esta es menos soluble y se agrega en cristales que se acumulan en los eritrocitos y los hacen más rígidos.
Como hay menos hemoglobina soluble, hay un exceso relativo en la membrana, por lo que los eritrocitos empiezan a parecerse a una diana, con un centro oscuro de hemoglobina, un anillo pálido y una banda exterior de hemoglobina En ambos casos, esto produce una hemólisis tanto intravascular como extravascular, que provoca un aumento de la descomposición de los eritrocitos, lo que causa ictericia, cálculos biliares y anemia.
También hay un aumento de la eritropoyesis compensadora en la médula ósea, que conduce a la formación de hueso nuevo, y de la hematopoyesis extramedular, que causa hepatomegalia.
En la drepanocitosis también se produce vasooclusión, es decir, los eritrocitos se atascan en los capilares y esto provoca isquemia tisular y dolor.
A menudo es una urgencia, que se llama crisis drepanocítica o crisis vasooclusiva. Independientemente de la causa, la anemia hemolítica puede presentarse con síntomas de anemia, como fatiga, palidez y disnea, y síntomas de hemólisis, como ictericia, orina oscura de color té y dolor de espalda debido al daño renal.
Cada una de estas enfermedades también tiene síntomas específicos que ayudan a identificarlas. En la esferocitosis hereditaria, como la hemólisis es extravascular y se produce en el bazo, suele haber esplenomegalia.
Los pacientes con esferocitosis hereditaria tienen hemólisis crónica desde el nacimiento, por lo que pueden desarrollar cálculos de bilirrubina y colelitiasis a una edad temprana La anemia suele ser leve, pero puede ser grave si hay una deficiencia de folato o una crisis aplásica debida a una infección por parvovirus B19.

Symptoms15:33–20:48

Las personas con hemoglobinuria paroxística nocturna tienen la orina de color oscuro, sobre todo la primera orina de la mañana porque la orina se acumula y se concentra durante la noche.
También pueden presentar episodios de trombosis venosa que pueden conducir a una embolia pulmonar, y trombosis de la vena hepática, también conocida como síndrome de Budd-Chiari.
A continuación están los defectos enzimáticos, empezando por la deficiencia de G6PD. La mayoría de los pacientes con deficiencia de G6PD son completamente asintomáticos hasta que se exponen a un factor de estrés oxidativo y desarrollan síntomas de hemólisis aguda y anemia.
La deficiencia de piruvato cinasa suele presentarse con ictericia en un recién nacido. Como la hemólisis es extravascular y se produce en el bazo, suele haber esplenomegalia.
Pasemos a los defectos de la hemoglobina, y concretamente a la drepanocitosis. En las crisis drepanocíticas, el dolor comienza de repente, puede durar de horas a días y es muy intenso.
Puede producirse en los huesos de las manos y los pies, lo que se denomina dactilitis, en la cadera y causar necrosis avascular, en el pene y producir priapismo, o en la vasculatura cerebral y causar un accidente cerebrovascular, cambios en el estado mental y la enfermedad de Moyamoya (que se llama así por la "nube de humo" que se ve en las radiografías de los vasos sanguíneos colaterales que se desarrollan con el tiempo para evitar las arterias bloqueadas).
Si se produce en los riñones, puede dar lugar a necrosis y causar hematuria o proteinuria, mientras que en los pulmones puede provocar un síndrome torácico agudo que se presenta con dolor torácico, dificultad respiratoria o El engrosamiento de los huesos puede provocar una necrosis ósea que predispone a la osteomielitis.
La causa más frecuente de osteomielitis en los niños con drepanocitosis es la Salmonella, aunque también son frecuentes Staphylococcus aureus y Escherichia coli La compensación de la médula ósea hace que las cavidades medulares del cráneo se expandan, lo que provoca un aumento de las mejillas y un aspecto de "pelos de punta" en las radiografías, mientras que la hematopoyesis extramedular se presenta con hepatomegalia Además, una gran parte del volumen de sangre en circulación puede quedar atrapada en el bazo y provocar un aumento masivo de su tamaño, lo que se conoce como secuestro esplénico y es una complicación potencialmente mortal.
Suele haber un rápido descenso de la hemoglobina, lo que provoca un choque hipovolémico en unas horas Los eritrocitos pueden obstruir el bazo, lo que puede provocar infartos esplénicos y autoesplenectomía.
La biopsia del bazo revelará una fibrosis importante y atrofia, y dado que el bazo desempeña una función importante en la inmunidad contra las bacterias encapsuladas, el paciente será propenso a contraer infecciones por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningit Las complicaciones crónicas de la drepanocitosis comprenden retraso del crecimiento y el desarrollo, problemas de aprendizaje y de la conducta, hipertensión pulmonar y nefropatía crónica.
Los portadores de drepanocitos son básicamente asintomáticos a menos que estén expuestos a una gran altitud o a la deshidratación.
Sin embargo, en los portadores de drepanocitos puede producirse una enfermedad en la médula renal, ya que la corteza renal recibe toda la sangre y la médula es más hipóxica y acidótica, lo que provoca necrosis papilar e isostenuria, o incapacidad para concentrar la orina.
En el caso de la enfermedad HbC, los síntomas son inespecíficos y pueden incluso estar ausentes, excepto los síntomas leves de la anemia hemolítica, especialmente en situaciones de estrés En la enfermedad HbSC los síntomas son similares a los de la drepanocitosis, pero menos frecuentes y menos graves.
En la esferocitosis hereditaria, el frotis de sangre periférica muestra esferocitos ligeramente más pequeños que los normales y eritrocitos redondos y dismórficos con un citoplasma que se tiñe con más intensidad y sin palidez central.
El volumen corpuscular medio, o VCM, puede ser normal o estar ligeramente disminuido, la hemoglobina corpuscular media, o HCM, es normal, lo que significa que cada eritrocito tiene la cantidad correcta de hemoglobina, pero la concentración de hemoglobina corpuscular media, o CHCM, está aumentada debido a la pérdida de la membrana y a la deshidratación de los eritrocitos.
Por lo tanto, el aumento de la CHCM puede ser útil para hacer el diagnóstico. Los esferocitos son más sensibles a la lisis en soluciones hipotónicas, lo que se conoce como prueba de la fragilidad osmótica, pero no son específicos de la esferocitosis hereditaria y también están presentes en la anemia hemolítica autoinmune.
Sin embargo, la prueba de Coombs es positiva en la hemólisis autoinmune y negativa en la esferocitosis hereditaria, lo que puede ayudar a distinguir estos dos trastornos.
El tratamiento es la esplenectomía para evitar la hemólisis en el bazo. En la hemoglobinuria paroxística nocturna, HPN, hay hallazgos de hemólisis intravascular como haptoglobina baja, hemoglobinuria y hemosiderinuria.

Diagnosis20:48–27:16

La prueba de referencia es la citometría de flujo que muestra deficiencia de CD55 y CD59. El tratamiento consiste en eculizumab, que es un anticuerpo contra la proteína del complemento C5.
Los radicales libres dañan las moléculas de hemoglobina, que se precipitan en el interior de las células y se observan como inclusiones oscuras, llamadas cuerpos de Heinz, cuando se tiñen con la tinción de cristal violeta.
Los macrófagos del bazo detectan estos cuerpos de Heinz e intentan eliminarlos dando un mordisco a las células, dejando estos eritrocitos parcialmente devorados, por lo que se llaman células mordidas.
El diagnóstico se sospecha si hay antecedentes de una exposición reciente a un oxidante, como el inicio de una nueva medicación o la ingesta de habas, seguida de un episodio hemolítico.
Pero la prueba definitiva para el diagnóstico de la G6PD es un ensayo enzimático para detectar las concentraciones de G6PD.
La prueba no debe hacerse durante el episodio hemolítico porque las células con una concentración baja de la enzima están muertas y las concentraciones de G6PD serán falsamente normales.
Debido al alto riesgo de hemólisis, es importante diagnosticar la deficiencia de G6PD lo antes posible, por lo que en muchos países desarrollados se realizan pruebas a los recién nacidos a los pocos días de nacer.
Del mismo modo, el diagnóstico de la deficiencia de piruvato cinasa comienza con un frotis de sangre periférica, que puede mostrar los equinocitos o células de Burr característicos.
Pero el diagnóstico definitivo se hace con un análisis enzimático que muestra concentraciones bajas de piruvato cinasa. Una vez más, la prueba no debe hacerse durante el episodio hemolítico porque las concentraciones de piruvato cinasa serán falsamente normales.
En los casos graves, el tratamiento es una esplenectomía para evitar la hemólisis en el bazo. Los defectos de la hemoglobina pueden diagnosticarse con pruebas prenatales para detectar mutaciones del gen de la hemoglobina.
Se puede obtener una muestra del ADN fetal mediante una muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis En algunos escenarios, los defectos de la hemoglobina se comprueban en el cribado de los recién nacidos mediante la electroforesis de la hemoglobina.
En un recién nacido con drepanocitosis, mostrará una banda intensa de hemoglobina F, o HbF, y otra banda más clara de HbS en lugar de la hemoglobina A, o HbA, del adulto.
Un recién nacido con rasgo drepanocítico tendrá una banda de HbF, así como dos bandas separadas de HbS y HbA. Un recién nacido con la enfermedad HbC tendrá una banda intensa de HbF y otra más clara de HbC, mientras que un recién nacido con rasgo HbC tendrá una banda de HbF y dos bandas separadas de HbC y HbA Y un recién nacido con la enfermedad HbSC tendrá una banda HbF, así como una banda HbS y HbC.
Si no se hace el cribado de los recién nacidos, el diagnóstico se hace más tarde. En un frotis de sangre periférica se pueden observar células diana con cristales de hemoglobina C en la enfermedad HbC o drepanocitos en la drepanocitos Las personas con drepanocitosis suelen tener el bazo no funcional o ausente, el frotis también mostrará cuerpos de Howell-Jolly, que son restos nucleares basófilos en los eritrocitos.
Normalmente no se ven porque el bazo sano filtra y elimina de inmediato estos eritrocitos. El diagnóstico se confirma con la electroforesis de hemoglobina, que es la prueba más específica.
En este caso, una persona sana tendría una banda intensa de HbA, una persona con drepanocitosis tendría una banda intensa de HbS y una persona con rasgo drepanocítico tendría dos bandas, casi iguales, de HbS y HbA.
Del mismo modo, alguien con la enfermedad HbC tendría una banda intensa de HbC, alguien con el rasgo HbC tendría dos bandas, casi iguales, de HbC y HbA, mientras que alguien con la enfermedad HbSC tendría dos bandas, también iguales, de HbS y HbC.
Además, existe una prueba de cribado para el rasgo drepanocítico, conocida como Sickledex, pero no puede distinguir el rasgo de la enfermedad homocigótica.
El tratamiento de la drepanocitosis comprende hidroxiurea, que reactiva la síntesis de hemoglobina fetal para sustituir a la hemoglobina S anómala, por lo que hay una menor probabilidad de que se produzca la enfermedad.
La hidratación también puede ayudar tanto durante las crisis drepanocíticas como en la prevención. En cambio, la enfermedad HbC no suele necesitar tratamiento.
Como breve resumen... Las anemias hemolíticas intrínsecas se producen cuando los eritrocitos tienen anomalías.
Hay defectos de la membrana de los eritrocitos, como en la esferocitosis hereditaria y la HPN, deficiencias enzimáticas, como la deficiencia de G6PD y la de piruvato cinasa, y anomalías de la hemoglobina, como en la anemia drepanocítica.
La hemólisis puede ser extravascular como en la esferocitosis hereditaria y la deficiencia de piruvato cinasa, intravascular como en la HPN, o ambas como en la deficiencia de G6PD y la anemia drepanocítica El diagnóstico puede hacerse en base a la presentación clínica y los hallazgos de laboratorio.
A menudo, el diagnóstico puede confirmarse con pruebas más específicas como la prueba de fragilidad osmótica, el ensayo enzimático y la electroforesis de hemoglobina.
Volvamos a los pacientes del inicio. Todos ellos tienen anemia hemolítica normocítica.
Su corta edad, los antecedentes familiares desconocidos, la esplenomegalia, el aumento de la CHCM y la presencia de esferocitos en el frotis de sangre periférica son pistas importantes para el diagnóstico, que puede confirmarse con la prueba de fragilidad osmótica.
Se debe hacer una prueba de Coombs para descartar una anemia hemolítica autoinmune. Lo más probable es que Darnell tenga una deficiencia de G6PD debido a sus antecedentes de un episodio hemolítico después de tomar un medicamento que contiene sulfonamida.

Review27:16–28:10

Además, la deficiencia de G6PD se presenta casi exclusivamente en hombres y es frecuente en personas de ascendencia africana, como Darnell.
Billy tiene priapismo y, debido a la presencia de drepanocitos en el frotis de sangre periférica, lo más probable es que tenga anemia drepanocítica.
Se debe solicitar una electroforesis de hemoglobina para confirmar el diagnóstico.

Summary28:10–27:55