Anemia hemolítica normocítica intrínseca: revisión de la patología

En la sala de hematología, hay una madre con su hija, Kyra, de 5 años, que tiene ictericia y se queja de que se cansa fácilmente.

Es una niña adoptada y no se conocen sus antecedentes familiares.

La exploración física revela un bazo palpable.

A su lado, hay un hombre de 35 años de ascendencia africana, llamado Darnell, que empezó a tomar trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento de una prostatitis aguda hace unas semanas.

Recientemente, ha desarrollado ictericia, orina oscura, dolor de espalda y fatiga.

También hay un padre que llevó a urgencias a su hijo Billy, de 13 años, por una erección dolorosa y prolongada.

Se pide un hemograma completo de todos ellos, que muestra hemoglobina baja, VCM normal y un índice de reticulocitos superior al 2%.

También hay un aumento de la LDH.

Kyra también tiene un aumento de la CHCM y esferocitos en el frotis de sangre periférica, y Billy tiene drepanocitos.

Aunque sus síntomas son muy diferentes, todos ellos tienen anemia, que se define como concentraciones de hemoglobina inferiores a la media, normalmente por debajo de 13,5 g/dl en los hombres adultos y por debajo de 12 g/dl en las mujeres adultas.

Este valor varía en función de la edad en el caso de los niños.

Las anemias pueden agruparse a grandes rasgos en tres categorías según el volumen corpuscular medio, o VCM, que refleja el volumen de un eritrocito.

En la anemia microcítica, el VCM es inferior a 80 fl, en la normocítica es de entre 80 y 100 fl y en la macrocítica es superior a 100 fl.

Las anemias normocíticas pueden clasificarse a su vez en hemolíticas, cuando hay una mayor destrucción de eritrocitos, o hemólisis, y no hemolíticas, cuando hay una menor producción de eritrocitos en la médula ósea.

Cuando hay hemólisis, la médula ósea se activa y empieza a bombear eritrocitos inmaduros llamados reticulocitos, pero cuando hay un problema de la médula ósea el recuento de reticulocitos es bajo.

En las anemias hemolíticas hay un índice de producción de reticulocitos aumentado de más del 2%, mientras que en las anemias no hemolíticas es inferior al 2%.

Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en intrínsecas o extrínsecas.

En las anemias hemolíticas intrínsecas, los eritrocitos se destruyen debido a defectos en su membrana, como en la esferocitosis hereditaria y la hemoglobinuria paroxística nocturna, o HPN; a deficiencias enzimáticas, como en la deficiencia de glucosa 6 fosfato, o G6PD, y la deficiencia de piruvato cinasa; y a anomalías de la hemoglobina, como en la anemia drepanocítica.

En las anemias hemolíticas extrínsecas, los eritrocitos son normales pero se destruyen posteriormente a través de mecanismos extrínsecos, como autoanticuerpos dirigidos contra ellos.

En este vídeo, vamos a centrarnos en las anemias hemolíticas intrínsecas.

La hemólisis extrínseca también puede dividirse en intravascular, que significa que los eritrocitos se destruyen dentro de la vasculatura, o extravascular, que significa que son eliminados por los macrófagos en el bazo y el hígado.

La esferocitosis hereditaria y la deficiencia de piruvato cinasa causan hemólisis extravascular, la HPN causa hemólisis intravascular y la deficiencia de G6PD y la anemia drepanocítica pueden causar tanto hemólisis intravascular como extravascular.

Hay hallazgos que pueden ayudar a identificar el tipo de hemólisis.

En la hemólisis intravascular, la hemoglobina que se libera en el interior de los vasos se une a una proteína llamada haptoglobina y, como se eliminan juntas, la haptoglobina disminuye.

Cuando la haptoglobina se agota, el resto de la hemoglobina llega a los riñones a través de la sangre y a la orina, lo que produce hemoglobinuria.

Cuando la hemoglobina está dentro de los túbulos renales, las células que los recubren reabsorben la hemoglobina.

El componente hemo de la hemoglobina contiene hierro que se almacena en forma de hemosiderina en las células tubulares y, al cabo de unos días, cuando las células tubulares se desprenden en la orina, se produce la hemosiderinuria.

La hemoglobinuria y la hemosiderinuria pueden dañar los riñones y causar dolor de espalda.

En la hemólisis extravascular, los eritrocitos se destruyen fuera de los vasos, por lo que la haptoglobina es normal y no hay hemoglobina ni hemosiderina en la orina.

Los eritrocitos suelen destruirse en el bazo y causar esplenomegalia o en el hígado y causar hepatomegalia.

Cuando se produce la lisis de los eritrocitos, una enzima intracelular llamada lactato deshidrogenasa, o LDH, se libera directamente en el plasma y se acumula en la sangre.

La hemoglobina también se libera de la célula y se descompone en globina y hemo.

El hemo se convierte en bilirrubina no conjugada, o indirecta, que es absorbida por las células del hígado y se secreta con la bilis.

Si el organismo empieza a destruir más eritrocitos de los que las células del hígado pueden manejar, el exceso de bilirrubina se queda en la sangre y causa ictericia, en la que la bilirrubina se deposita en la piel y en los ojos, haciendo que se vuelvan amarillos.

Además, cuando hay demasiada bilirrubina en la bilis, puede formar cálculos biliares pigmentados.

Parte de la bilirrubina se convierte en urobilina, que es lo que da a la orina ese color amarillo, pero si hay demasiada, la orina se vuelve de un color mucho más oscuro, como el del té.

Vamos a ver primero las anemias hemolíticas intrínsecas causadas por anomalías de la membrana de los eritrocitos, que son la esferocitosis hereditaria y la HPN.

La esferocitosis hereditaria es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por defectos en las proteínas espectrina y anquirina que se encuentran en la membrana de los eritrocitos.

Esto da lugar a eritrocitos de forma anómala que son más esféricos en lugar de los discos bicóncavos flexibles normales.

Los esferocitos quedan atrapados y se destruyen en el bazo, lo que da lugar a una hemólisis extravascular leve y crónica.

La hemoglobinuria paroxística nocturna, HPN, es un trastorno genético causado por una mutación del gen PIG-A en las células madre mieloides.

Este gen codifica una proteína llamada fosfatidilinositol glicano A que es necesaria para sintetizar otra proteína llamada anclaje GPI.

El anclaje GPI se encuentra en la membrana de todos los tipos de células sanguíneas y sirve para anclar a la membrana celular proteínas como el factor acelerador de la descomposición, o DAF, también conocido como CD55, y el CD59.

Estas proteínas normalmente inactivan el complemento, por lo que protegen a las células de la lisis del complemento.

Por lo tanto, en la HPN, el complemento se mantiene activado y causa hemólisis intravascular.

Como la HPN afecta a las células madre, puede causar anemia aplásica o pancitopenia.

También afecta a otras células sanguíneas como las plaquetas y puede provocar la formación de coágulos y trombosis.

Una pista importante para identificar este trastorno es que el paciente puede tener trombosis, anemia hemolítica y un recuento reducido de células sanguíneas.

En algunos casos, incluso puede conducir a la leucemia.

Vamos a hablar de la anemia hemolítica intrínseca por defectos enzimáticos.

La más frecuente es la deficiencia de G6PD, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que se caracteriza por la disminución de las concentraciones de una enzima llamada G6PD.

Se manifiesta como enfermedad casi exclusivamente en los hombres, mientras que las mujeres son portadoras, y es más frecuente en personas de ascendencia africana, mediterránea y asiática.

La deficiencia de G6PD conduce a la hemólisis al hacer que los eritrocitos sean sensibles al daño causado por los radicales libres.

Pero lo primero es lo primero.

Los radicales libres, que son productos del metabolismo, pueden destruir los eritrocitos pero, normalmente, una molécula del organismo llamada glutatión los neutraliza.

El glutatión debe estar en estado reducido para poder donar protones y electrones al H2O2 y convertirlo en agua.

Esto hace que el glutatión se oxide, por lo que para que pueda volver a actuar, una enzima llamada glutatión reductasa utiliza NADPH para reducir el glutatión oxidado, y el NADPH se convierte en NADP+.

La G6PD que reduce el NADP+ de nuevo a NADPH para reponer su suministro.

En la deficiencia de G6PD, las concentraciones bajas de G6PD hacen que las concentraciones de NADPH sean bajas, por lo que las concentraciones de glutatión reducido también son bajas y aumenta la sensibilidad a los episodios hemolíticos causados por los radicales libres.

La hemólisis suele producirse en respuesta a ciertos factores desencadenantes como las infecciones, la acidosis metabólica y algunos alimentos y bebidas, como las habas, los productos de la soja y el vino tinto, entre otros.

Un hecho importante es que ciertos fármacos también actúan como estresantes oxidantes, como los antipalúdicos primaquina y cloroquina, los analgésicos como el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno, la quinidina que se utiliza para tratar las arritmias, y otros medicamentos que contienen sulfonamida como el antibiótico trimetoprim-sulfametoxazol.

Un hecho interesante es que la deficiencia de G6PD protege contra Plasmodium falciparum, que causa el paludismo, ya que hace que los eritrocitos infectados por el parásito sean más sensibles a los oxidantes, que también destruirán a estos parásitos.

Otro defecto enzimático menos frecuente es la deficiencia de piruvato cinasa.

Es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por la disminución de las concentraciones de una enzima llamada piruvato cinasa.

La piruvato cinasa es una enzima que interviene en la glucólisis, es decir, el procesamiento de la glucosa para generar energía en forma de trifosfato de adenosina, o ATP.

Por lo tanto, la deficiencia de esta enzima hace que los eritrocitos sean deficientes en ATP.

Sin ATP, las bombas de sodio-potasio ATPasa dejan de funcionar.

Como la membrana celular es más permeable al potasio que al sodio, el potasio sale.

Esto hace que el líquido intracelular sea hipotónico, por lo que el agua sale de la célula y esta se encoge.

Estos eritrocitos deshidratados pueden formar proyecciones diminutas y uniformes, convirtiéndose en equinocitos o células de Burr.

Estos eritrocitos de forma anómala quedan atrapados y se destruyen en el bazo, lo que provoca una hemólisis extravascular.

Otro hecho importante es que los eritrocitos deficientes en piruvato cinasa liberan más oxígeno.

Esto se debe a que el bloqueo de la glucólisis provoca la acumulación de un intermediario metabólico llamado 2,3-bifosfoglicerato, o 2,3-BPG.

El 2,3-BPG tiene una fuerte afinidad por la hemoglobina, por lo que dentro de los tejidos compite con el oxígeno y reduce la afinidad entre el oxígeno y la hemoglobina, lo que permite que se libere más oxígeno de la hemoglobina a los tejidos.

Vamos a hablar de la anemia hemolítica por defectos de la hemoglobina.

Las más frecuentes son la drepanocitosis, también llamada anemia drepanocítica, y la enfermedad de la hemoglobina C o HbC.

Son trastornos autosómicos recesivos causados por genes mutados que codifican una hemoglobina adulta anómala denominada hemoglobina S (por la palabra inglesa sickle), o HbS, y hemoglobina C, o HbC.

El ácido glutámico de la sexta posición de la cadena de beta globina se sustituye por valina en el caso de la HbS y por lisina en el caso de la HbC.

Es necesaria la mutación de ambas copias del gen para padecer la enfermedad.

Si la persona tiene una sola copia de la mutación y un gen normal de la hemoglobina A, o HbA, tiene un rasgo HbS o HbC y se dice que es portadora.

Algunas personas tienen la enfermedad HbSC, que significa que tienen uno de cada gen mutante.

Igual que los portadores de la deficiencia de G6PD, los portadores de la drepanocitosis y de la HbC también están protegidos contra el paludismo, probablemente porque los eritrocitos infectados son eliminados por el bazo.

En las personas con drepanocitosis, en la que se producen acidosis, hipoxia o deshidratación, la HbS cambia de forma y se une a otras proteínas HbS para formar cadenas largas que distorsionan el eritrocito en forma de media luna, que parece una hoz.

En las personas con la enfermedad de la HbC, esta es menos soluble y se agrega en cristales que se acumulan en los eritrocitos y los hacen más rígidos.

Como hay menos hemoglobina soluble, hay un exceso relativo en la membrana, por lo que los eritrocitos empiezan a parecerse a una diana, con un centro oscuro de hemoglobina, un anillo pálido y una banda exterior de hemoglobina.

En ambos casos, esto produce una hemólisis tanto intravascular como extravascular, que provoca un aumento de la descomposición de los eritrocitos, lo que causa ictericia, cálculos biliares y anemia.

También hay un aumento de la eritropoyesis compensadora en la médula ósea, que conduce a la formación de hueso nuevo, y de la hematopoyesis extramedular, que causa hepatomegalia.