Síndromes de trombosis (hipercoagulabilidad): Revisión de la patología

Definitions & Key takeaways

Thrombosis syndromes, also known as hypercoagulability, are a group of disorders characterized by an increased tendency to develop blood clots. These disorders can be inherited or acquired, and they can affect different parts of the body, including the veins and arteries. Thrombosis syndromes can be inherited, like factor V Leiden, prothrombin gene mutation, protein C and S deficiency, antithrombin III deficiency, or acquired like antiphospholipid syndrome.

Diagnosis can be made based on clinical presentation, coagulation studies, more specific lab tests like ELISA for antiphospholipid antibodies, as well as genetic testing to detect the specific mutations. Treatment involves a combination of anticoagulant therapy, lifestyle modifications, and management of the underlying conditions. Anticoagulant medications, such as warfarin and heparin, can help prevent blood clots from forming or growing.

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Case Study0:00–0:48

En el servicio de urgencias, una mujer caucásica de 30 años llamada Celia acudió con dolor e hinchazón en la pantorrilla derecha.
Tiene antecedentes de pérdida de embarazo y su madre tiene antecedentes de episodios recurrentes de tromboembolia venosa.
Por lo demás, sus antecedentes médicos no presentan ninguna anomalía. Los estudios de coagulación muestran un TPT normal.
Junto a Celia, hay un hombre de 60 años llamado Nicholas que desarrolló una lesión dolorosa en el brazo después de iniciar la terapia de anticoagulación con warfarina.
También hay una mujer afroamericana de 26 años llamada Mary que tiene pérdidas de embarazo recurrentes. Le diagnosticaron lupus eritematoso sistémico hace un año.
No tiene antecedentes familiares de trastorno trombofílico. Todos ellos padecen trastornos trombofílicos, o síndromes de trombosis, que son enfermedades heredadas o adquiridas que predisponen a la persona a la formación de coágulos.

Pathology0:48–2:56

Los trastornos hereditarios incluyen el factor V de Leiden, la mutación del gen de la protrombina, la deficiencia de proteínas C y S, y la deficiencia de antitrombina III, mientras que el trastorno adquirido más importante es el síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos.
Pero antes de entrar en los trastornos trombofílicos individuales, repasaremos el sistema de coagulación normal. La vía de la coagulación se divide en una vía extrínseca y otra intrínseca, que se unen en una vía común que finalmente da lugar a la formación de coágulos de fibrina.
La vía extrínseca se inicia cuando un traumatismo daña un vaso sanguíneo y expone las células bajo la capa endotelial, que tienen factor tisular en su membrana.
El factor VII activado se une al factor tisular, formando un complejo que luego se une al factor X y lo activa. La vía intrínseca comienza cuando un factor XII en circulación activa el factor XI, que a su vez activa el factor IX.
Finalmente, el factor IX forma un complejo con el factor VIII, y este complejo se une al factor X y lo activa. El factor X activado activa el factor V, que convierte la protrombina, o factor II, en trombina.
A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno, o factor I, en fibrina, que se reticula para formar una malla de fibrina que estabiliza el tapón plaquetario.
Ahora, el tiempo de protrombina, o TP, evalúa las vías extrínsecas y comunes de coagulación, y el tiempo parcial de tromboplastina, o TPT, evalúa las vías intrínsecas y comunes de coagulación.
Pero, para evitar la sobrecoagulación, el hígado produce las proteínas C y S, que son factores anticoagulantes dependientes de la vitamina K.
En presencia de la proteína S como cofactor, la proteína C actúa inactivando enzimáticamente los factores V y VIII. Por último, una proteína llamada antitrombina III inhibe el factor X y el factor II.
Ahora vamos veamos más detenidamente los diferentes trastornos trombofílicos, empezando por los hereditarios. El factor V de Leiden es el trastorno hipercoagulable más común en personas de ascendencia caucásica y lleva el nombre de la ciudad de Leiden, en Holanda, donde se describió por primera vez la enfermedad.
Es el resultado de una mutación puntual autosómica dominante en el gen que codifica el factor V, lo que hace que se vuelva resistente a la inactivación por la proteína C.

Factor V Leiden2:56–3:23

Cuando el factor V no puede inactivarse, se produce un aumento de la formación de coágulos sanguíneos.El siguiente es la segunda trombofilia hereditaria más común, la mutación G20210A de protrombina autosómica dominante.
Esta mutación implica la sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 en la región no codificante del gen de la protrombina, lo que provoca un aumento de los niveles de protrombina en circulación.

Prothrombin G20210A Mutation3:23–3:46

Pasemos ahora a la deficiencia de proteínas C y S, que da lugar a una incapacidad para inactivar los factores V y VIII. Existen dos tipos y ambos se heredan de forma autosómica dominante.
Si una persona padece la enfermedad de tipo I, no fabrica suficiente proteína C o proteína S, por lo que tiene una anomalía cuantitativa.

Protein C & S Deficiency3:46–4:39

En la enfermedad de tipo II, hay suficiente cantidad de proteínas C y S, pero no funcionan correctamente, lo que significa que las proteínas tienen una anomalía cualitativa.
También hay formas adquiridas de deficiencia, que incluyen la producción alterada debido a una hepatopatía, a la terapia de anticoagulación con warfarina, que es un antagonista de la vitamina K, o cuando las proteínas C y S se pierden en la orina debido al síndrome nefrótico.
Las proteínas C y S también pueden ser deficientes en trastornos como la coagulopatía intravascular diseminada, o CID, en la que la coagulación generalizada provoca el agotamiento de los factores de coagulación y anticoagulación.
La siguiente es la deficiencia de antitrombina III, que provoca la incapacidad de inhibir el factor X y el factor II, y puede ser adquirida o heredada.
Las deficiencias adquiridas son más comunes, y son el resultado de una producción alterada de antitrombina III debido a una hepatopatía, o a pérdidas de proteínas como el síndrome nefrótico o la CID.

Antithrombin III Def.4:39–5:15

La deficiencia de antitrombina III también puede heredarse mediante un patrón de herencia autosómico dominante y se divide a su vez en dos tipos.
Al igual que con la deficiencia de proteínas C y S, con el tipo I hay una anomalía cuantitativa, mientras que en la enfermedad de tipo II hay una anomalía cualitativa.
Sobre las causas adquiridas de trombofilia, la más importante es el síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. En él, las personas producen anticuerpos antifosfolipídicos que atacan a los fosfolípidos de la membrana celular de sus propias células o atacan a las proteínas que están unidas a esos fosfolípidos.

Antiphospholipid Syn.5:15–5:53

Es una enfermedad autoinmunitaria y puede ocurrir como una enfermedad primaria o en el entorno de una enfermedad subyacente, como el lupus eritematoso sistémico.
Al igual que la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, el síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos es más frecuente en mujeres jóvenes.
La presentación más común de todos los trastornos trombofílicos es la tromboembolia venosa. Esta incluye la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores o superiores, que puede presentarse con dolor e hinchazón en la extremidad afectada.

Symptoms5:53–10:53

Ahora, partes del coágulo pueden desprenderse y viajar a otros órganos, como los pulmones, el cerebro, el hígado y los riñones, cortando el flujo sanguíneo a esos órganos y provocando una insuficiencia orgánica.
Ahora bien, cada uno de estos trastornos trombofílicos tiene también síntomas específicos que pueden ayudarle a identificarlos.
Empecemos con las enfermedades hereditarias. El factor V de Leiden, especialmente en los homocigotos o los que tienen dos copias del gen del factor V de Leiden, así como la protrombina 20210A predisponen principalmente a la trombosis venosa profunda, pero también a la trombosis venosa cerebral.
Αdemás, ambos están asociados a la pérdida del embarazo, debido a la coagulación de la sangre en los vasos de la placenta, lo que lleva a un infarto placentario.
El riesgo de tromboembolia venosa recurrente solo aumenta ligeramente, pero puede aumentar cuando existe un factor de riesgo adicional, como la cirugía, el embarazo, la inmovilidad prolongada o el uso de anticonceptivos orales.
La mayoría de las personas con deficiencia de proteína C o S también presentan tromboembolia venosa, pero una afección más grave que podría resultar de la deficiencia grave de proteína C o S en homocigotos se llama púrpura fulminante neonatal, que es una afección en la que un recién nacido sufre tromboembolias arteriales y venosas masivas con necrosis hemorrágica de la piel.
Un tema importante que se evalúa con frecuencia en los exámenes es la necrosis cutánea inducida por la warfarina. Se trata de una afección en la que se forman pequeños trombos en los vasos sanguíneos de la piel mientras una persona está en tratamiento con warfarina.
La warfarina impide la síntesis de los factores dependientes de la vitamina K, incluidos los factores procoagulantes II, VII, IX y X, así como los factores anticoagulantes, las proteínas C y S.
Pero la cuestión es que las proteínas C y S tienen la semivida más corta de todos estos factores. Como resultado, hay un período transitorio de tiempo después de comenzar la warfarina en el que el paciente no tiene mucha proteína C y S, pero todavía tiene niveles adecuados de los factores II, VII, IX y X, así que durante este período transitorio el paciente es ligeramente hipercoagulable.
Normalmente, este período transitorio no es lo suficientemente importante como para causar problemas. Pero en una persona con deficiencia de proteína C o S, la hipercoagulabilidad puede hacer que desarrolle pequeños coágulos en los vasos sanguíneos cutáneos, lo que conduce a la necrosis cutánea inducida por la warfarina.
En la deficiencia de antitrombina III, las principales consecuencias son el aumento del riesgo de trombosis venosa o arterial y la insensibilidad a la heparina.
La heparina actúa como anticoagulante al unirse y aumentar la actividad de la antitrombina III, que normalmente inhibe el factor X y el factor II, y, como resultado, la heparina provoca un aumento del tiempo parcial de tromboplastina, o TPT.
Sin embargo, en un paciente con deficiencia de antitrombina III, no hay suficiente antitrombina III para que la heparina se una a ella, por lo que el aumento del TPT es menor de lo esperado.Continuemos con los trastornos trombofílicos adquiridos.
Las personas con síndrome por por anticuerpos antifosfolipídicos pueden presentar trombosis venosa o arterial. La tromboembolia venosa es más común en las mujeres, mientras que la trombosis arterial es más común en los hombres, y puede causar un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular o una isquemia en las extremidades.
Además, las personas pueden desarrollar endocarditis de Libman-Sacks, que es cuando los complejos antígeno-anticuerpo y los coágulos de sangre se asientan en el endocardio y se forman vegetaciones.
Estas vegetaciones pueden producirse en cualquier parte de la superficie de la válvula o de las cuerdas tendinosas, pero normalmente se forman en la válvula mitral, lo que provoca una insuficiencia de la misma.
Un hallazgo cutáneo típico del síndrome antifosfolipídico es la livedo reticularis, causada por la inflamación de las vénulas debido a la obstrucción de los coágulos, y que aparece como una decoloración violácea moteada de la piel.
Las mujeres afectadas por el síndrome antifosfolipídico tienden a tener complicaciones relacionadas con el embarazo que pueden provocar un aborto espontáneo.
Por razones que no se comprenden del todo, se cree que los anticuerpos antifosfolipídicos causan síntomas neurológicos, como cefaleas y crisis convulsivas.
En raras ocasiones, el síndrome antifosfolipídico conduce a una rápida insuficiencia orgánica debido a una trombosis generalizada; esto se denomina síndrome antifosfolipídico catastrófico y puede conducir a la muerte.Un concepto clave que se pregunta con frecuencia en los exámenes es saber cuándo detectar estas trombofilias raras en una persona con tromboembolia venosa.
Los factores de riesgo son tenerlas a una edad temprana, tener más de un episodio o tener una tromboembolia venosa en una localización extraña, como en las venas cerebrales, porta o mesentéricas.
Otra situación en la que está indicado el cribado de causas de trombofilia es en una mujer con abortos recurrentes. Por último, el riesgo de padecer una tromboembolia venosa en algunas de las trombofilias puede ser bastante bajo, pero ese riesgo puede aumentar cuando existe un factor de riesgo adicional, como la cirugía, el embarazo, la inmovilidad prolongada o el uso de anticonceptivos orales.Ahora veremos las pistas específicas que pueden ayudar a diagnosticar cada trastorno trombofílico, ¡lo que es muy importante.
Empecemos con el factor V de Leiden. En los pacientes con factor V de Leiden, el TPT, que evalúa las vías de coagulación intrínseca y común, está acortado o es normal.

Diagnosis10:53–14:34

La mejor prueba inicial es mezclar la proteína C activada con el plasma de la persona, y medir el TPT antes y después. En las personas sin factor V de Leiden, suele haber una prolongación del TPT después de añadir la proteína C, ya que esta inactiva los factores V y VIII, que forman parte de las vías intrínseca y común.
Pero en las personas con factor V de Leiden, el TPT se mantiene igual porque el factor V de Leiden es resistente a la proteína C, lo que es fundamental recordar.
El factor V de Leiden puede confirmarse buscando la mutación en el gen del factor V mediante la PCR. Ahora bien, en el caso de la protrombina 20120A, el diagnóstico es sencillo: utilizar la PCR para detectar la mutación.Para la deficiencia de proteína C o S, se realizan ensayos que revelan una actividad de la proteína C por debajo del límite inferior.
La deficiencia de proteína S es más difícil de diagnosticar y, al igual que la deficiencia de proteína C, existen varios ensayos diferentes para diagnosticar la enfermedad.
El ensayo más común y mejor es comprobar los niveles de proteína S libre en el suero, ya que es la forma activa. La deficiencia de antitrombina III puede confirmarse con un ensayo funcional de la actividad de la antitrombina plasmática llamado ensayo del cofactor antitrombina-heparina.
Durante esta prueba, se mide la capacidad de la heparina para inhibir la trombina o el factor Xa. La deficiencia de antitrombina III se diagnostica cuando la actividad de la antitrombina es inferior al 80% del intervalo normal en el ensayo del cofactor AT-heparina.
Las pruebas genéticas para este trastorno todavía se están investigando y no están disponibles de forma rutinaria. Pasaremos ahora al síndrome antifosfolipídico.
Los tres anticuerpos asociados al síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos son el anticardiolipina, el antibeta-2 glucoproteína I y el anticoagulante lúpico.
Los anticuerpos anticardiolipina y antibeta-2 glucoproteína I pueden medirse directamente mediante un ensayo inmunoenzimático, o ELISA.
Otro hecho de gran interés que debe recordar es que los anticuerpos anticardiolipina pueden causar un falso positivo en la prueba cuando la persona tiene sífilis.
Por otro lado, el anticoagulante lúpico es, posiblemente, el nombre menos apropiado de la medicina. En primer lugar, los anticuerpos anticoagulantes lúpicos no son indicativos de lupus.
En segundo lugar, cuando el anticoagulante lúpico está dentro del cuerpo, en realidad actúa como un procoagulante, por lo que se asocia a trombofilia.
Pero se llama "anticoagulante" porque, in vitro, actúa realmente como anticoagulante y prolonga el TPT, por lo que, cuando se realiza un estudio de mezcla, que es cuando se añade plasma normal al tubo, el TPT no se corrige.
Para confirmar la presencia del anticuerpo, se realiza la prueba del veneno de la víbora de Russell. Evalúa la capacidad del veneno de esta serpiente para inducir la trombosis, que requiere la presencia de fosfolípidos.
Si el anticoagulante lúpico estuviera presente, se uniría a los fosfolípidos e interferiría con la capacidad del veneno para inducir la trombosis.
El diagnóstico del síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos incluye tener uno o más de los criterios clínicos, que son: un evento tromboembólico venoso o arterial, o tres o más abortos espontáneos en el primer trimestre o incluso solo un aborto espontáneo después del primer trimestre.
Además, uno o más de los tres anticuerpos deben estar presentes. También es importante considerar la búsqueda de lupus, mediante pruebas de anticuerpos antinucleares o AAN, y anticuerpos de antígeno nuclear extraíble o ANE.
Y ahora, un resumen rápido: Los trastornos trombofílicos pueden producirse cuando el equilibrio fisiológico normal entre la formación y la lisis de coágulos se inclina hacia la formación de coágulos.
Pueden ser hereditarios, como el factor V de Leiden, la mutación del gen de la protrombina, la deficiencia de proteínas C y S, y la deficiencia de antitrombina III, o adquiridos, como el síndrome antifosfolipídico.
El diagnóstico puede realizarse a partir de la presentación clínica, los estudios de coagulación, pruebas de laboratorio más específicas como el ELISA para anticuerpos antifosfolipídicos, así como pruebas genéticas para detectar las mutaciones específicas.

Review14:34–15:08

Volvamos a los casos del principio. Lo más probable es que Celia tenga un trastorno trombofílico heredado debido a su edad, sus antecedentes de pérdidas de embarazos, los antecedentes familiares de trombosis venosa y la ausencia de un estado de hipercoagulabilidad adquirido evidente.
El más común en personas con ascendencia caucásica es el factor V de Leiden. Ahora, su TPT es normal, pero si medimos el TPT después de añadir la proteína C, el TPT será el mismo, lo que es otra indicación para el diagnóstico.

Summary15:08–15:52

Para confirmarlo, debe pedirse una PCR para la mutación. Nicholas muy probablemente desarrolló una necrosis cutánea inducida por la warfarina, causada por la deficiencia adquirida de proteínas C y S.
Para confirmar el diagnóstico deben realizarse pruebas de los niveles de proteína C y S. Debido a sus antecedentes de pérdidas recurrentes de embarazos, la presencia de LES y la ausencia de antecedentes familiares de trombofilia heredada, lo más probable es que Mary tenga un síndrome antifosfolipídico secundario al LES.
Para confirmar el diagnóstico deben estar presentes uno o más de los tres anticuerpos antifosfolipíd cos. *NEWLINE**