Inmunodeficiencias: disfunción de los fagocitos y del complemento: revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case study0:00–1:34

Alyssa es una niña recién nacida de 3 semanas que es traída a la clínica por sus padres Están un poco preocupados porque el muñón del cordón umbilical de Alyssa todavía no se ha caído En la exploración física, el muñón está rojo e hinchado, pero no hay pus.
Se hace un análisis de sangre, que revela un aumento de la concentración de neutrófilo Finalmente, se realiza una citometría de flujo, que muestra que estos neutrófilos tienen una expresión reducida de CD18.
A continuación llega Eddie, un niño de 2 años que tiene fiebre que no ha desaparecido desde hace 2 semanas. Sus padres también mencionan que tiene infecciones frecuentes del sistema respiratorio, y una vez tuvo una infección en la articulación de la rodilla.
En la exploración física, lo primero que se observa es que Eddie tiene la piel, el pelo y los ojos muy claros. Tiene ganglios linfáticos inflamados por todo el cuerpo, y se palpan el hígado y el bazo agrandados.
En el análisis de sangre se detecta una disminución de los leucocitos, especialmente de los neutrófilos, y un tiempo de sangrado prolongado.
Se hace un frotis periférico y de médula ósea, que muestra gránulos anómalamente grandes dentro de los leucocitos y las plaquetas.
Según la presentación inicial, parece que en ambos casos hay alguna forma de inmunodeficiencia, lo que significa que está afectada la capacidad de su sistema inmunitario para combatir los patógenos.

Pathology1:34–2:04

Las inmunodeficiencias pueden clasificarse según el componente del sistema inmunitario que está afectado. En este vídeo, nos centraremos en la disfunción de los fagocitos y los trastornos del complemento.
En primer lugar está la deficiencia de la adhesión leucocitaria, que es un trastorno autosómico recesivo, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

Leukocyte adhesion deficiency2:04–6:30

Normalmente, cuando hay una infección o un proceso inflamatorio, así como para la cicatrización de heridas, las células de la zona afectada liberan señales químicas para atraer a los leucocitos, como los fagocitos que circulan por la sangre, y esto se llama quimiotaxis.
Pero para llegar a la zona afectada, primero tienen que comprimirse y atravesar las células endoteliales que recubren la pared del vaso sanguíneo.
Para ello, es importante saber que existe una estrecha interacción entre las moléculas de adhesión celular de la superficie de las células endoteliales y las integrinas de la superficie de los fagocitos.
Una vez en el lugar infectado, los fagocitos comienzan a fagocitar o a comer los patógenos invasores y las células dañadas, y luego se someten a la apoptosis o muerte celular programada, destruyéndose a sí mismas y a todos los patógenos que han captado.
Esto puede formar una colección de pus, que puede acumularse en espacios de tejido cerrados y convertirse en un absceso Hay muchos tipos de deficiencia de adhesión leucocitaria, pero el más frecuente e importante es el tipo 1.
La deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo 1 está causada por una mutación en el gen que codifica el CD18, que es una subunidad de las moléculas de integrina.
Sin las integrinas, los fagocitos de la circulación no pueden llegar a los tejidos infectados o dañado Esto permite que los patógenos, como las bacterias y los hongos, se propaguen sin control, causando infecciones bacterianas o fúngicas recidivantes en la piel o en las mucosas Un hecho importante es que nunca se forman pus o abscesos porque los neutrófilos nunca llegan a los patógenos.
Otra cosa importante que hay que tener en cuenta es que estos pacientes también corren el riesgo de sufrir infecciones mucho más graves, como neumonía o peritonitis Desgraciadamente, debido a esto, la esperanza de vida puede acortarse mucho, y muchos bebés no sobreviven más allá de la lactancia.
Al mismo tiempo, sin la ayuda de los fagocitos, no se pueden eliminar las células dañadas y los restos de tejido. Como consecuencia, las heridas tardan en cicatrizar, dando lugar a cicatrices mal formadas, finas y azuladas.
Los fagocitos también son necesarios para ayudar a que el muñón del cordón umbilical se separe o se desprenda del ombligo del bebé.
Normalmente, esto se produce en 1 a 2 semanas, pero si hay una deficiencia de la adhesión leucocitaria, puede tardar más de 1 mes, y a menudo puede inflamarse e infectarse, pero de nuevo no hay pus.
El diagnóstico se basa en el aumento del número de fagocitos, especialmente neutrófilos, en la sangre Esto se debe a que simplemente no se desplazan hacia el tejido infectado por los patógenos.
Por esta razón también están ausentes en los focos de infección. El diagnóstico puede confirmarse con la citometría de flujo buscando la expresión reducida de CD18 en la membrana de los fagocitos.
Para el tratamiento, suelen administrarse antibióticos profilácticos para ayudar a prevenir las infecciones graves, mientras que la única cura es un trasplante de células madre hematopoyéticas que pueden sustituir todos los tipos de células sanguíneas, incluidos nuevos leucocitos que pueden extravasarse normalmente.
Otra disfunción fagocítica importante es el síndrome de Chediak-Higashi, que también es autosómico recesivo. El gen mutado es el LYST, que codifica el regulador del tráfico lisosomal, o LYST para abreviar.

Chediak-Higashi syndrome6:30–11:13

LYST es una proteína de transporte vesicular especialmente importante para el transporte de sustancias a los lisosomas. Normalmente, cuando un fagocito detecta un patógeno, lo envuelve y lo engulle, formando una vesícula dentro del fagocito llamada fagosoma.
A continuación, el fagosoma se fusiona con un lisosoma, formando un fagolisosoma, y las enzimas lisosómicas destruyen el patógeno.
En el síndrome de Chediak-Higashi, hay un transporte defectuoso hacia los lisosomas, lo que da lugar a una formación defectuosa de los fagolisosomas.
Los fagocitos afectados producen gránulos gigantes, pero son incapaces de eliminar los patógenos engullidos. Esto se debe a que, normalmente, las plaquetas tienen vesículas o gránulos intracelulares que contienen factores de coagulación y activación plaquetaria, pero en el síndrome de Chediak-Higashi, estos gránulos no pueden liberarse, por lo que se vuelven gigantes y se produce una alteración de la agregación plaquetaria.
Otro tipo de células afectadas en el síndrome de Chediak-Higashi son los melanocitos, que producen un pigmento proteínico llamado melanina.
La melanina se almacena en unas vesículas llamadas melanosomas, que la transportan a las células de los tejidos circundantes, y contribuye al color de la piel, el cabello y los o En el síndrome de Chediak-Higashi, los melanosomas no transportan la melanina a las células circundantes.
Por último, las neuronas también dependen del transporte vesicular para liberar neurotransmisores y comunicarse con otras células.
Como consecuencia, el síndrome de Chediak-Higashi puede causar daños en las neuronas. Por todo ello, el síndrome de Chediak-Higashi suele presentarse en la lactancia o al principio de la infancia con una combinación clásica de infecciones y abscesos recidivantes, defectos leves de la coagulación, albinismo y síntomas neurológicos, como neurodegeneración progresiva y neuropatía periférica, con pérdida de sensibilidad en los brazos y las piernas.
Las infecciones suelen ser graves, están causadas por bacterias u hongos y pueden afectar a la piel, los tejidos blandos, el sistema respiratorio, los huesos y las articulaciones.
Al final, muchos pacientes con el síndrome de Chediak-Higashi alcanzan la llamada fase acelerada, en la que los linfocitos empiezan a proliferar de forma descontrolada y pueden invadir y dañar varios órganos, como el hígado, el bazo y la médula ósea.
Esto se conoce como linfohistiocitosis, y puede manifestarse con fiebre, linfoadenopatía o ganglios linfáticos inflamados, hepatoesplenomegalia o agrandamiento del hígado y el bazo, y pancitopenia o recuentos bajos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
El diagnóstico del síndrome de Chediak-Higashi comienza con un análisis de sangre que muestra pancitopenia o una disminución de todos los tipos de células sanguíneas, especialmente de los neutrófilos, y un tiempo de sangrado prolongado Se confirma con un frotis periférico y de la médula ósea, que muestra gránulos gigantes agrupados dentro de los granulocitos y las plaquetas.
También se pueden hacer pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen LYST. Para el tratamiento, se pueden utilizar antibióticos para tratar las infecciones, y los pacientes en la fase acelerada pueden recibir quimioterapia, pero la única cura para el síndrome de Chediak-Higashi es un trasplante de médula ósea.
La última disfunción fagocítica importante es la enfermedad granulomatosa crónica, que está causada por una mutación en los genes que codifican el complejo enzimático NADPH oxidasa.

Chronic granulomatous disease11:13–16:44

Hay muchas formas de heredar estas mutaciones, pero la más importante es una mutación recesiva ligada al cromosoma X, y como los hombres solo tienen un cromosoma X, contraen la enfermedad, mientras que como las mujeres tienen dos cromosomas X, solo contraen la enfermedad si sus dos cromosomas X están afectados.
En la membrana de los fagolisosomas se encuentra este complejo enzimático llamado NADPH oxidasa. Y dentro del fagolisosoma hay enzimas lisosómicas que pueden destruir un patógeno.
Las enzimas lisosómicas también activan la NADPH oxidasa, que hace que el NADPH se oxide y pierda dos electrone Las moléculas de oxígeno cercanas pueden tomar estos electrones para formar iones superóxido, o iones O2-.
Otra enzima llamada superóxido dismutasa puede entonces tomar estos iones superóxido y combinarlos con iones de hidrógeno, formando peróxido de hidrógeno, o H2O2.
Por último, los iones superóxido y el peróxido de hidrógeno destruyen los patógenos al romper sus membranas celulares y dañar sus proteínas.
Este proceso se llama estallido respiratorio, y es muy importante. En la enfermedad granulomatosa crónica hay una disminución de la cantidad de NADPH oxidasa funcional, por lo que hay menos iones superóxido y peróxido de hidrógeno, lo que da lugar a un estallido respiratorio más débi Esto dificulta la eliminación de ciertos patógenos, concretamente los hongos y las bacterias que tienen una enzima llamada catalasa, por lo que se denominan patógenos catalasa-positivos.
Para ayudar a recordar estos patógenos, recuerde la nemotecnia "CATs have BeeN PLACESS", que significa Burkholderia, Nocardia, Pasteurella, Listeria, Aspergillus, Candida, E.
coli, Staphylococcus y Serratia. La catalasa descompone el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno, haciéndolo inofensivo Normalmente, se produce suficiente peróxido de hidrógeno para que los patógenos catalasa positivos solo puedan descomponer una parte, pero en el caso de la enfermedad granulomatosa crónica hay tan poco peróxido de hidrógeno que los patógenos catalasa positivos pueden descomponerlo todo.
Con el tiempo, los fagocitos se agrupan para impedir que el patógeno se propague, formando pequeños grupos llamados granulomas por todo el cuerpo.
No matan a los patógenos, pero al menos los mantienen más o menos bajo control. Y de ahí viene el nombre de la enfermedad granulomatosa crónica.
En cuanto a los síntomas, los pacientes pueden desarrollar neumonía recidivante, o infecciones recidivantes de la piel y los tejidos blandos como la celulitis y los abscesos, así como infecciones óseas y articulares como la osteomielitis y la artritis séptica.
También suelen producirse bacteriemias o fungemias, que es cuando los patógenos que no se eliminan llegan al torrente sanguíneo.
El diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica implica la comprobación de la función de los neutrófilos en una muestra de sangre.
Una prueba muy antigua es la prueba del nitroazul de tetrazolio, que consiste en añadir a la muestra de sangre un colorante incoloro llamado nitroazul de tetrazolio.
Si el estallido respiratorio funciona correctamente, se producen iones superóxido que reaccionan con el colorante, cambiando su color a un azul intenso, mientras que en la enfermedad granulomatosa crónica la muestra no se vuelve azul.
Una prueba más reciente es la prueba de dihidrorrodamina 123, en la que se añade dihidrorrodamina 123 a la muestra de sangre.
Si las concentraciones de NADPH oxidasa son normales, oxidará la dihidrorrodamina 123, haciendo que brille con un color verde o fluorescencia, pero en la enfermedad granulomatosa crónica, hay una fluorescencia verde reducida.
El tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica incluye antibióticos y antifúngicos profilácticos. Además, se puede administrar interferón gamma para estimular la producción de superóxido en los fagocitos.
En algunos casos, se puede hacer un trasplante de células madre hematopoyéticas. Vamos a hablar ahora de las deficiencias del complemento.

Complement deficiencies16:44–21:22

Aquí, hay una deficiencia de una o más de las proteínas del complemento. Empecemos con las proteínas del complemento que conforman el sistema del complemento, desde la C1 hasta la C En general, las proteínas del complemento están inactivas y se activan cuando se escinden, lo que significa que pierden una parte o un fragmento.
Normalmente, el sistema del complemento ayuda a la respuesta inmunitaria a través de tres mecanismos. En primer lugar, mejora la función de los fagocitos mediante la opsonización, que significa que las proteínas del complemento se unen y recubren las membranas del patógeno o de la célula dañada, así como los inmunocomplejos formados por anticuerpos unidos a los antígenos del patógeno, para que puedan ser captados más fácilmente por los fagocitos.
Es un fragmento activo de C3, y en su escisión intervienen las proteínas del complemento C1, 2 y 4. Por lo tanto, de la C1 a la C4 se denominan los primeros componentes del sistema del complemento.
En segundo lugar, el complemento promueve la inflamación y la quimiotaxis al reclutar células inmunitarias en la zona afectada, lo que se lleva a cabo principalmente por la C3a, que es un fragmento de C3, así como la C5a, que es un fragmento de C5.
Y en tercer lugar, las proteínas C5b y de C6 a C9 se agrupan en la membrana del patógeno y forman el complejo de ataque a la membrana, o MAC, que crea un agujero en la membrana y finalmente mata al patógeno.
Por lo tanto, de C5 a C9 se denominan los componentes terminales del sistema del complemento. La formación del complejo MAC es especialmente útil contra Neisseria meningitidis y N.
gonorrhoeae. Muchos casos de deficiencia del complemento se heredan, y la mayoría son autosómicos recesivos.
Pero también es posible desarrollar una deficiencia adquirida del complemento, por ejemplo, cuando una infección grave o una enfermedad autoinmune hace que se agoten las proteínas del complemento.
Un ejemplo es el lupus eritematoso sistémico, que causa una deficiencia de proteínas C3 y C4 Las deficiencias del complemento pueden clasificarse como deficiencias del complemento temprano cuando afectan a los valores de C1 a C4 y deficiencias del complemento terminal cuando afectan a los valores de C5 a C9.
Las deficiencias del complemento temprano se asocian a un mayor riesgo de infecciones piógenas graves y recidivantes, que afectan principalmente a los senos paranasales y al sistema respiratorio.
Además, debido a la disminución de la eliminación de las células dañadas y de los complejos inmunitarios, estos pacientes suelen desarrollar manifestaciones autoinmunes, y la más importante es el lupus eritematoso sistémico.
Por otro lado, las deficiencias del complemento terminal perjudican la formación del MAC, y hay que tener en cuenta que los pacientes son especialmente sensibles a las infecciones recidivantes por Neisseria, por lo que tienen un mayor riesgo de desarrollar meningitis o gonorrea.
El diagnóstico de las deficiencias del complemento puede realizarse mediante un análisis de sangre, comprobando la actividad global del complemento, denominada "CH50" o "CH100".
Además, es posible analizar las concentraciones de proteínas específicas, como C3 o C4. Es importante tratar las infecciones perjudiciales y tomar precauciones como los antibióticos profilácticos.
Además, los pacientes que desarrollan manifestaciones autoinmunes pueden recibir inmunodepresores. Como breve resumen...
La deficiencia de la adhesión leucocitaria tipo 1 está causada por una mutación autosómica recesiva en la subunidad CD18 de la integrina LFA-1, que es necesaria para la extravasación de fagocitos.

Review21:22–23:28

Esto da lugar a infecciones bacterianas y fúngicas recidivantes de la piel y de las mucosas, a una mala cicatrización de las heridas y a un retraso de la separación del cordón umbilic El síndrome de Chediak-Higashi es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación del gen LYST, que impide el transporte vesicular, especialmente hacia los lisosomas, y se caracteriza por infecciones bacterianas recidivantes, así como por defectos en la coagulación de la sangre, la pigmentación y la función neurológica.
La enfermedad granulomatosa crónica está causada por una mutación recesiva ligada al cromosoma X en la NADPH oxidasa, que provoca una incapacidad de los fagocitos para crear superóxido y peróxido de hidrógeno.
Esto dificulta la eliminación de los patógenos catalasa-positivos, lo que puede recordarse con la mnemotecnia "CATs have BeeN PLACESS".
Las deficiencias del complemento son un grupo de trastornos, todos ellos con una deficiencia en una o más proteínas del complemento, y pueden ser heredados o adquiridos.
Las deficiencias del complemento temprano afectan a C1 a C4 y se asocian a un mayor riesgo de infecciones piógenas graves y recidivantes de los senos paranasales y el sistema respiratorio, así como a manifestaciones autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico.
Por otra parte, las deficiencias del complemento terminal afectan a C5 a C9, y los pacientes son particularmente sensibles a las infecciones recidivantes por Neisseria.

Summary23:28–25:08

Alyssa es una recién nacida de 3 semanas que ha sido llevada a la clínica porque aún no se le ha separado el muñón del cordón umbilical.
Esto ya debería hacer pensar en la deficiencia de la adhesión leucocitaria. Otro hecho muy importante es que el muñón está inflamado, pero no hay pus, lo que indicaría que no hay neutrófilos combatiendo la infección Sin embargo, sus análisis de sangre muestran concentraciones altas de neutrófilos, lo que significa que de alguna manera son defectuosos.
La pista final la da la citometría de flujo, que revela que estos neutrófilos carecen de expresión de CD18 en sus membranas, lo que confirma el diagnóstico de deficiencia de la adhesión leucocitaria tipo 1.
Eddie es un niño albino de 2 años que padece frecuentes infecciones que afectan a diversos órganos y tejidos. Se presenta con antecedentes de fiebre, linfoadenopatía y hepatoesplenomegalia.
Esto puede indicar linfohistiocitosis, que es típica de la fase acelerada del síndrome de Chediak-Higash Los análisis de sangre de Eddie lo apoyan, ya que muestran una combinación de pancitopenia y un tiempo de sangrado prolongado.
Por último, un frotis periférico y de la médula ósea revela gránulos gigantes agrupados dentro de los granulocitos y las plaquetas, lo que confirma definitivamente el diagnóstico del síndrome de Chediak-Higashi.