Demencia: revisión de la patología

Un hombre de 60 años, llamado Oliver, es llevado por su hijo al departamento de neurología porque últimamente se ha vuelto más agresivo, maleducado y parece haber perdido el interés por su familia.

También ha empezado a repetir conversaciones.

Una mujer de 72 años, llamada Iris, también es llevada por su hijo.

Iris no sale de casa porque le da vergüenza no poder retener la orina.

También le cuesta encontrar las cosas en casa porque olvida dónde las ha puesto.

Su hijo ha notado que camina de forma extraña, como si tuviera los pies pegados al suelo.

Por último, un hombre de 35 años, llamado Alasdair, es llevado por su pareja al departamento de neurología porque en las últimas semanas ha empezado a repetir conversaciones y a perder sus cosas.

También tiene episodios de movimientos espasmódicos del brazo izquierdo y se ha caído dos veces en los últimos días.

Su historial médico revela un trasplante de córnea hace 6 meses.

Todas estas personas tienen demencia.

La demencia se produce cuando hay un deterioro de al menos una función cognitiva que perjudica el funcionamiento diario.

La conciencia se mantiene intacta.

La demencia puede deberse a causas reversibles e irreversibles.

Las causas reversibles comprenden el alcoholismo, el hipotiroidismo, la deficiencia de vitamina B12, la neurosífilis, la hidrocefalia con presión normal o HPN y la depresión.

Entre las causas irreversibles se encuentran la enfermedad de Alzheimer, que es con diferencia la causa más frecuente de demencia, la demencia vascular, que es la segunda causa más frecuente, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o ECJ.

Vamos a ver con más detalle las causas irreversibles de la demencia, empezando por la enfermedad de Alzheimer, que es un tema muy importante.

En la membrana celular de las neuronas hay una molécula llamada proteína precursora el amiloide, o PPA.

Normalmente, la PPA antigua es fragmentada por dos enzimas denominadas alfa secretasa y gamma secretasa hasta que se convierte en un péptido soluble.

Pero si otra enzima, llamada beta-secretasa, se une a la gamma-secretasa, el fragmento que se produce no es soluble y se crea un monómero llamado beta amiloide.

Estos monómeros de beta amiloide se unen fuera de las neuronas y forman placas de beta amiloide.

Estas placas se interponen entre las neuronas y alteran la función cerebral.

Además, la placa de amiloide puede depositarse alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro y provocar una angiopatía amiloide, que debilita las paredes de los vasos y aumenta el riesgo de hemorragia.

Las neuronas se mantienen unidas por su citoesqueleto, que está formado en parte por microtúbulos, que también forman vías a lo largo de la célula para enviar nutrientes y moléculas.

Una proteína llamada tau se encarga de que estas vías no se rompan.

Se cree que las placas de beta amiloide fuera de la neurona inician vías dentro de la neurona que conducen a la activación de la cinasa, una enzima que transfiere grupos fosfato a la proteína tau.

La proteína tau deja de sostener los microtúbulos, se enreda con otras proteínas tau y forman ovillos neurofibrilares dentro de la neurona.

Por esto, la enfermedad de Alzheimer es una tauopatía.

Los ovillos se encuentran dentro de las células, a diferencia de las placas de beta amiloide, que se encuentran fuera de las células.

Las neuronas con ovillos y microtúbulos no funcionales no son útiles y acaban sometiéndose a la apoptosis.

El número de ovillos neurofibrilares aumenta a medida que avanza la enfermedad.

Además, las concentraciones bajas de acetilcolina en el núcleo basal y el hipocampo también contribuyen a los síntomas cognitivos observados en la enfermedad de Alzheimer.

Esto se debe a la alteración de la actividad de una enzima responsable de la síntesis de acetilcolina, llamada colina acetiltransferasa, en estas áreas del cerebro.

La enfermedad de Alzheimer puede ser esporádica o hereditaria.

Esporádica se utiliza para describir el tipo de inicio tardío, que probablemente es una combinación de factores de riesgo genéticos y del entorno, y representa la mayoría de los casos.

Un gen que se ha identificado como posible contribuyente es el alelo e4 del gen de la apolipoproteína E, o APOE-e4.

La apolipoproteína E ayuda a descomponer el beta amiloide, pero parece que el alelo e4 es menos eficaz que los otros alelos, lo que significa que los pacientes son más propensos a desarrollar placas de beta amiloide.

Enfermedad de Alzheimer hereditaria se utiliza para describir casos de Alzheimer de inicio temprano.

Puede estar causada por varias mutaciones genéticas y representa entre el 5 y el 10% de los casos.

Por ejemplo, las mutaciones en los genes PSEN-1 o PSEN-2 del cromosoma 14 o del cromosoma 1, respectivamente, se han relacionado con el Alzheimer de inicio temprano.

Estos genes codifican la presenilina-1 y la presenilina-2, ambas subunidades proteínicas de la gamma-secretasa.

Las mutaciones en estos genes cambian el lugar donde la gamma-secretasa fragmenta la PPA, por lo que se producen moléculas de beta amiloide de diferente longitud que tienen más facilidad para aglutinarse y formar placas.

Otra causa genética conocida del Alzheimer es la trisomía del 21, o síndrome de Down.

El gen responsable de la producción de PPA se encuentra en el cromosoma 21, lo que significa que las personas con síndrome de Down tienen un gen APP adicional que puede aumentar la acumulación de placas de amiloide.

La siguiente es la demencia vascular, en la que se produce una pérdida progresiva de la función cerebral causada por un flujo sanguíneo insuficiente a largo plazo en el cerebro.

La demencia vascular se desarrolla cuando la ateroesclerosis comienza a formarse en las arterias que irrigan el cerebro, como las arterias carótidas internas.

Esto conduce a una disminución gradual del flujo sanguíneo cerebral que se denomina isquemia crónica.

A veces se desprenden partes pequeñas de las placas y terminan bloqueando una arteria más pequeña, lo que interrumpe por completo la irrigación sanguínea de una zona del cerebro.

Otras veces, la ateroesclerosis afecta a las arterias perforantes pequeñas, que pueden quedar completamente obstruidas por la placa que crece en su interior.

Independientemente de la causa, una vez que la irrigación sanguínea cerebral desciende por debajo de las demandas del tejido, se considera un accidente cerebrovascular isquémico.

La lesión tisular de un accidente cerebrovascular suele ser permanente, y el tejido muerto se licua en un proceso denominado necrosis licuefactiva.

La necrosis del tejido cerebral conduce a una pérdida de las funciones mentales regidas por esa zona.

Si más adelante se produce otro accidente cerebrovascular, puede morir más tejido cerebral y, con el tiempo, la lesión empeora cada vez más y el resultado final es la demencia.

Esto se denomina demencia multiinfarto y es un subtipo de demencia vascular que hay que recordar.

La siguiente es la demencia frontotemporal.

La demencia frontotemporal se refiere a la atrofia de los lóbulos frontales que después progresa hacia los lóbulos temporales, con una relativa preservación de los lóbulos parietales y occipitales.

Un subtipo importante de la demencia frontotemporal es la enfermedad de Pick, que se caracteriza por la presencia de cuerpos de Pick, que son ovillos de proteínas tau.

Tau se presenta en diferentes isoformas, como la 3R y la 4R.

En la enfermedad de Pick, las isoformas 3R se hiperfosforilan, cambian de forma y dejan de ser capaces de unir los microtúbulos del citoesqueleto de la neurona.

También empiezan a aglutinarse, formando ovillos.

Así que la enfermedad de Pick es una tauopatía, como la enfermedad de Alzheimer.

Una diferencia clave es que los ovillos de la enfermedad de Pick, que se denominan cuerpos de Pick, solo están formados por las isoformas 3R, mientras que los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer están formados por las isoformas 3R y 4R de tau.

Las neuronas con montones de ovillos y microtúbulos no funcionales no son útiles y se someten a la apoptosis.

La siguiente es la demencia de cuerpos de Lewy.

No se conoce bien la causa subyacente de la demencia con cuerpos de Lewy.

Normalmente, las neuronas contienen una proteína llamada alfa-sinucleína, que está mal plegada dentro de las neuronas en la demencia con cuerpos de Lewy.

La alfa-sinucleína mal plegada se agrega para formar cuerpos de Lewy que se depositan en el interior de las neuronas, especialmente en la corteza y la sustancia negra.

Al microscopio, los cuerpos de Lewy se ven como inclusiones oscuras y eosinófilas dentro de las neuronas afectadas.

A medida que la enfermedad avanza, cada vez más neuronas acumulan cuerpos de Lewy y mueren.

No se conoce la importancia de los cuerpos de Lewy, pero también se observan en otras enfermedades como el Parkinson.

La enfermedad de Parkinson también puede causar demencia.

Es un trastorno genético que progresa lentamente y afecta principalmente a personas de más de 50 años.

Se caracteriza por la pérdida de neuronas productoras de dopamina, o dopaminérgicas, en la sustancia negra, que forma parte de los ganglios basales.

Normalmente, en los ganglios basales hay un equilibrio entre la dopamina, que promueve el movimiento, y la acetilcolina, que lo inhibe.

En la enfermedad de Parkinson, la pérdida de neuronas dopaminérgicas provoca disminución del movimiento, dificultades para hablar y tragar, y síntomas cognitivos, como la demencia en las últimas fases de la enfermedad.

Vamos a hablar ahora de la enfermedad de Huntington.

Es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante que suele afectar a personas de unos 40 años de edad.

Está causada por una mutación en el gen de la enfermedad de Huntington, o EH, en el cromosoma 4.

Este gen contiene una repetición del trinucleótido CAG, que codifica el aminoácido glutamina.

El gen codifica una proteína llamada huntingtina.

La proteína mutada se agrega dentro de las células neuronales del núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales, provocando la muerte de estas células.

Así, el núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales son las zonas del cerebro afectadas en la enfermedad de Huntington.

En estas regiones se produce una disminución de las concentraciones de GABA y acetilcolina y un aumento de las concentraciones de dopamina.

También se produce una activación excesiva de un subtipo de receptores de glutamato, denominados receptores NMDA, que conduce a la excitotoxicidad del glutamato, un proceso que daña las neuronas.

Con el tiempo, si mueren suficientes neuronas en el núcleo caudado y el putamen, que juntos forman el núcleo estriado dorsal, puede producirse una pérdida real de volumen del tejido cerebral en estas áreas, que puede extenderse hasta los ventrículos laterales.

Estas áreas del cerebro tienen una función importante en el movimiento, en particular, inhibiéndolo, y por eso la enfermedad de Huntington provoca problemas del movimiento como la corea y la atetosis.

Pero también hay síntomas cognitivos, como la demencia.

Otro concepto importante sobre la enfermedad de Huntington es un fenómeno llamado anticipación, que es cuando hay un mayor número de repeticiones del trinucleótido en las generaciones posteriores.

Esto conduce a un inicio más temprano y a una presentación más grave de la enfermedad.

Este proceso en el que se añaden más repeticiones se denomina expansión de la repetición.

Ocurre mucho más en la producción de espermatozoides que de óvulos, por lo que la anticipación se produce generalmente cuando el padre biológico es el progenitor afectado.

Por último, una causa infrecuente de demencia es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o ECJ.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es la causa más frecuente de encefalopatía espongiforme.

La encefalopatía espongiforme se refiere a un grupo de enfermedades neurodegenerativas causadas por la acumulación de proteínas priónicas infecciosas mal plegadas, llamadas priones.

El mal plegado significa que pasan de tener mayoritariamente α-hélices a tener muchas láminas ß plegadas y, por lo tanto, se vuelven resistentes a la degradación por parte de las proteasas.

Cuando una proteína priónica mal plegada entra en la neurona, induce el mal plegamiento de las proteínas priónicas normales que se encuentran dentro de la neurona.

Como resultado, los priones se acumulan dentro de la neurona y desencadenan la apoptosis con la ayuda de una proteína 14-3-3 intracelular.

Cuando un gran número de neuronas mueren, el cerebro es reemplazado por quistes que hacen que parezca una esponja.

Por eso estas enfermedades se llaman encefalopatías espongiformes.

Hay cuatro tipos de ECJ: hereditaria o ECJh, variante o ECJv, yatrógena o ECJy y esporádica o ECJe.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria se produce cuando hay una mutación en el gen PRNP que codifica la proteína priónica.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante está causada por el consumo de carne de vacas con priones en el tejido muscular.

En las vacas, estos priones causan la encefalopatía espongiforme bovina, más conocida como "enfermedad de las vacas locas".

Cuando se alimenta a las ovejas con carne de vaca, el prión provoca la enfermedad de la tembladera.

Si una persona come carne de vacas u ovejas afectadas, los priones se absorben a través del intestino y llegan al torrente sanguíneo.

La proteína puede atravesar la barrera hematoencefálica y entra en las neuronas mediante un proceso denominado endocitosis por adsorción.

La endocitosis por adsorción es un proceso en el que la membrana plasmática de las células nerviosas se pliega hacia dentro para introducir sustancias que, de otro modo, no podrían atravesar la membrana plasmática por sí mismas.

La enfermedad de Creutzfeldt Jakob yatrógena está causada por intervenciones médicas, como un trasplante de córnea, en las que el órgano trasplantado o los instrumentos se contaminan con priones.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica aparece en poblaciones al azar sin una causa clara.

Vamos a repasar las causas reversibles de la demencia.

Las más frecuentes son el consumo crónico de alcohol, el hipotiroidismo, la deficiencia de vitamina B12 y la sífilis terciaria.

Otra causa reversible importante es la depresión, y el deterioro cognitivo debido a la depresión se denomina seudodemencia.

Un hallazgo clave en la seudodemencia es que las personas suelen tener ansiedad debido al deterioro de la memoria, a diferencia de otras causas de demencia, como la enfermedad de Alzheimer.

Una causa reversible importancia de la demencia es la hidrocefalia con presión normal, o HPN.

La HPN suele afectar a personas de edad avanzada, por lo que a menudo se diagnostica erróneamente como enfermedad de Alzheimer.

Está causada por un drenaje venoso anómalo del líquido cefalorraquídeo, que causa hidrocefalia.

Puesto que el lóbulo frontal es el más afectado, las personas con HPN suelen presentar al principio incontinencia urinaria y trastornos de la marcha, y después demencia.

Vamos a hablar de la presentación clínica.

Aunque todos estos trastornos pueden causar demencia, muchos de ellos también provocan otros síntomas que serán pistas clave para el diagnóstico correcto.

Vamos a analizar la presentación típica de la demencia.

La mayoría de las veces, un familiar o un amigo cercano se da cuenta de los cambios cognitivos de la persona.

Estos incluyen el deterioro de la memoria, que hace que se repitan las conversaciones o se pierdan las pertenencias.

Las deficiencias del lenguaje pueden dificultar el pensamiento de palabras comunes.

Además, la concentración y la función ejecutiva se ven afectadas, por lo que las personas tienen dificultades para realizar tareas complejas, como la gestión de su economía.

Las deficiencias visuales pueden impedirles reconocer rostros y orientarse en lugares conocidos.

A veces, los familiares también notan cambios en la personalidad del individuo.

Hay síntomas específicos que pueden ayudar a identificar las diferentes causas de la demencia.

Recuerde que la enfermedad de Alzheimer tiene un inicio insidioso y una progresión gradual.

Los pacientes suelen pasar por 3 fases.

La primera es la fase asintomática.

En segundo lugar, hay una fase de predemencia denominada deterioro cognitivo leve, durante la cual se produce un inicio gradual de deterioro de la memoria sin que se produzca un gran deterioro en otros dominios cognitivos, y sin que se produzca un deterioro en el funcionamiento diario.

Esto difiere del envejecimiento normal, porque el deterioro de la memoria es mayor de lo esperado para la edad de la persona.

La tercera fase es la de la demencia, y en ella los pacientes desarrollan una pérdida de memoria más significativa, seguida de una pérdida lenta y gradual de las demás funciones cognitivas, como el lenguaje, las funciones visoespaciales y las ejecutivas.

Hay dos tipos principales de memoria: la memoria episódica, que es la memoria de los acontecimientos, y la memoria semántica, que es la memoria de las palabras y el vocabulario.

Al principio, la memoria episódica se ve afectada y la memoria semántica permanece intacta.

Más adelante, tanto la memoria episódica como la semántica se ven afectadas.