Farmacocinética: absorción y distribución del fármaco

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Introduction0:00–1:21

La farmacocinética describe el movimiento y la modificación que experimenta un medicamento en el interior del organismo.
En otras palabras, es lo que el cuerpo hace con un medicamento y cómo. Ahora, lo primero es lo primero.
Un medicamento necesita una forma de ser administrado, o vía de administración. Según la forma del preparado químico, ya sea un comprimido, una solución, un aerosol o una pomada, y de la parte del cuerpo que se trate, el medicamento puede administrarse a través de diversos medios o vías, como, por ejemplo, deglutido por la boca (vía oral), inyectado en una vena (vía intravenosa), inyectado en un músculo (vía intramuscular), inhalado en los pulmones, pulverizado en la nariz (vía nasal) o aplicado en la piel (vía cutánea).Una vez administrado, el medicamento primero tiene que ser absorbido en la circulación; luego distribuido por todo el organismo, metabolizado o descompuesto, y, finalmente, excretado en la orina o las heces.
Este proceso puede dividirse en cuatro fases, que se recuerdan con el acrónimo ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.
Ahora bien, la pérdida de fármaco a través del metabolismo químico, que lo hace inactivo, y a través de la excreción física fuera del organismo, puede denominarse conjuntamente eliminación.Empecemos con la absorción.

Absorption1:21–5:20

Se llama absorción al proceso de traslado del medicamento desde el lugar de administración a la circulación sanguínea. A excepción de la administración intravenosa, un medicamento tendrá que atravesar una o más membranas celulares antes de llegar a la circulación.
El movimiento a través de la membrana celular puede producirse mediante el transporte pasivo, que no requiere energía, o el transporte activo, que necesita energía obtenida en forma de trifosfato de adenosina (ATP).Se utilizan dos tipos de transporte pasivo: la difusión facilitada y la difusión pasiva.
La difusión facilitada ayuda a que los medicamentos de mayor tamaño, solubles en agua y polares se desplacen a través de la membrana mediante proteínas transportadoras, como los canales y las proteínas de transporte.
La difusión pasiva ayuda a que los medicamentos pequeños, liposolubles y apolares se desplacen a través de la membrana, desde una zona de alta concentración a otra de baja concentración.
Con todo, a veces es necesario un transporte activo, lo que significa que el medicamento se transporta en contra de su gradiente de concentración.
Para ello se utilizan proteínas transportadoras específicas, que utilizan el ATP como combustible para bombear los medicamentos al interior de la célula.En ocasiones, las moléculas de los medicamentos alcanzan un tamaño tal que la célula recurre al transporte masivo, también conocido como endocitosis, en el que la membrana celular se invagina y engulle el medicamento formando vesículas.La velocidad de absorción, o rapidez con la que se produce este proceso, así como la extensión de la absorción, o cantidad de ese medicamento que llega al torrente sanguíneo, dependen de varios factores.
Uno de ellos es el pH del entorno en que se produce la absorción. La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases débiles, y pueden existir en forma no cargada o cargada.
La forma no cargada es la soluble en lípidos, apolar, que se difunde sin problemas a través de la membrana celular, mientras que la forma cargada es soluble en agua y polar, por lo que no puede difundirse con facilidad a través de la membrana celular.
La proporción entre ambas formas viene determinada por el pH del medio y la fuerza del ácido o la base débil. La fuerza se mide mediante el pKa, que es el valor del pH cuando las concentraciones de las formas no cargadas y cargadas son iguales.
Así, si la forma cargada de un ácido débil, A-, aparece en un entorno ácido con un pH más bajo y muchos iones de hidrógeno H+ alrededor, se apoderará de uno de ellos y se convertirá en su forma no cargada HA.
El HA puede entonces ser fácilmente absorbido a través de la membrana celular. En el lado opuesto, si la forma cargada de una base débil, BH+, se coloca en un medio alcalino con un pH más alto y una falta de iones de hidrógeno H+, va a renunciar a su propio ion hidrógeno H+ y se convertirá en un B sin carga.
Entonces puede atravesar la membrana celular igual que el HA. En otras palabras, los medicamentos débilmente ácidos se absorberán mejor en un entorno ácido, como el duodeno proximal, en contraste con los medicamentos débilmente básicos, que tienen más probabilidades de ser absorbidos en un entorno alcalino, como el íleon distal del intestino delgado.
Debe tenerse en cuenta que, aunque el estómago es ácido, no resulta adecuado para la absorción incluso de ácidos débiles, principalmente debido a su gruesa capa de mucosidad.Otro factor que influye en la absorción es la superficie disponible.
Un buen lugar para la absorción es el intestino delgado, con sus pliegues circulares, vellosidades y microvellosidades, cuya superficie total es de unos 250 metros cuadrados, el área de una pista de tenis.
Otros factores son el riego sanguíneo al lugar de absorción y la presencia de alimentos u otros materiales en el tubo digestivo, que pueden favorecer o inhibir la absorción.Así, después de tomar un medicamento por vía oral, se absorbe a través de las paredes del intestino delgado y se transporta al hígado por la vena porta.

First-pass effect5:20–6:27

Una vez en el hígado, las enzimas hepáticas actúan sobre el medicamento para metabolizarlo; este proceso se conoce como metabolismo de primer paso o efecto de primer paso, y es el responsable de descomponer la mayoría de los medicamentos en sus metabolitos inactivos, así como de convertir ciertos profármacos en sus metabolitos activos, antes de entrar en la circulación general.
Sin embargo, esto significa que, si un medicamento se toma por vía oral y se somete a un extenso metabolismo de primer paso, su concentración en el torrente sanguíneo puede reducirse tanto que, cuando llega a su lugar de acción, no puede producir el efecto deseado.
En tal caso deben considerarse vías de administración alternativas, como la intravenosa, la intramuscular, la transdérmica, la sublingual o la inhalación.
Estas vías evitan el efecto de primer paso y permiten que los medicamentos pasen directamente a la circulación sistémica y produzcan su efecto.

Bioavailability6:27–7:55

Esta digresión nos lleva al concepto de biodisponibilidad. La biodisponibilidad, o F, es en realidad la fracción de un medicamento administrado que finalmente llega a la circulación de forma inalterada.
Por ejemplo, si una persona toma 100 mg de pantoprazol por vía oral y solo 77 mg del fármaco se absorben en la circulación, la biodisponibilidad es de 0,77 o un 77%.
En cambio, si toma los mismos 100 mg de pantoprazol por vía intravenosa, toda la cantidad pasa directamente a la circulación, evitando la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso.
Así, los medicamentos administrados por vía intravenosa tendrán siempre una biodisponibilidad de 1 o del 100%. Representaremos lo anterior de forma gráfica para mostrar la relación entre el tiempo, en el eje de las abscisas, y la concentración plasmática del medicamento, en el de las ordenadas, tras la administración oral e intravenosa.
La biodisponibilidad de un medicamento oral puede estimarse dividiendo el área bajo la curva o ABC de la forma oral entre el ABC de la forma intravenosa.
Las dos áreas bajo la curva deben ser corregidas mediante la dosis de medicamento, o D, administrada por vía oral e intravenosa.
Así pues, la biodisponibilidad F de un medicamento es ABCOral x DIntravenosa/ABC Intravenosa x DOral.Una vez completada la absorción, se pasa a la distribución del medicamento.

Distribution7:55–9:55

La distribución es el movimiento de un fármaco desde la circulación hacia los tejidos del cuerpo. Una vez más, el ritmo y el alcance de la distribución dependen de varios factores.
Uno de ellos es el riego sanguíneo a los diferentes tejidos. Los medicamentos se distribuirán más rápidamente a los tejidos corporales que reciben grandes cantidades de sangre, como el encéfalo, el hígado y los riñones; y menos a aquellos con escaso riego sanguíneo, como la piel y el tejido adiposo.No obstante, para que cualquier medicamento entre en el encéfalo en sí, debe atravesar la llamada barrera hematoencefálica, que está estrictamente regulada.
La barrera hematoencefálica podría considerarse el guardián del encéfalo, una membrana altamente selectiva que rechaza los medicamentos grandes e hidrosolubles que flotan en la sangre, mientras que deja entrar otros más pequeños y liposolubles.Del mismo modo, el tamaño y la polaridad de un medicamento afectan a su distribución; así, en general, los medicamentos más pequeños, hidrófobos o liposolubles pueden atravesar fácilmente las membranas celulares de las bicapas lipídicas, lo que les otorga una ventaja adicional en la distribución con respecto a los medicamentos grandes, hidrófilos o hidrosolubles.
Otro factor que influye en la distribución es el grado de unión a las proteínas plasmáticas. Los medicamentos viajan por el torrente sanguíneo en parte unidos a las proteínas plasmáticas, como la albúmina, y en parte no unidos o libres.
Solo la fracción no unida es libre de difundirse en los tejidos, mientras que las moléculas de medicación ligadas a las proteínas plasmáticas permanecen limitadas al plasma, donde actúan como una especie de "depósito".
Por ello, los medicamentos con una menor unión a las proteínas plasmáticas, como la gentamicina, se distribuyen fácilmente en los tejidos, mientras que aquellos con una mayor unión a las proteínas plasmáticas, como la warfarina, tardan mucho más en liberarse y difundirse, lo que les confiere un mayor tiempo de acción.Por último, un concepto importante es el "volumen de distribución aparente" o Vd, de un medicamento, que se utiliza para representar la extensión de la distribución del mismo por el organismo.

Apparent volume of Distribution9:55–12:08

El que acoge todo el medicamento en el cuerpo es el volumen hipotético, si la concentración en todo el organismo fuera la misma que en el plasma.
Simplifiquemos lo anterior con un ejemplo. Supongamos que inyectamos 100 mg de un medicamento en la sangre, y que no se excreta nada.
Una hora después descubrimos que la concentración plasmática es de 50 mg/l. Para calcular el volumen aparente de distribución, tenemos que dividir la dosis administrada por vía intravenosa, en miligramos (mg), entre la concentración plasmática del medicamento, en miligramos por litro (mg/l).
Obtenemos así 100 (mg) / 50 (mg/l), para obtener un Vd de 2 litros. En este caso, la cuestión reside en que asumimos que la medicación se distribuye uniformemente por todo el cuerpo, aunque tal no sea el caso de la mayoría de estas sustancias.
Así, los medicamentos más pequeños y liposolubles pueden atravesar las membranas celulares con facilidad, por lo que se distribuyen en los tejidos extravasculares del cuerpo, los órganos y las células grasas.
En cambio, los medicamentos de mayor tamaño e hidrosolubles permanecen principalmente en el plasma. En cualquier caso, se puede afirmar que los medicamentos con un volumen aparente de distribución (Vd) bastante pequeño, como 3 litros o menos, permanecen principalmente en el plasma.
Los medicamentos con un volumen aparente de distribución (Vd) de 16 l o más se distribuyen por el líquido extracelular, es decir, por los compartimentos del plasma y del líquido intersticial.
Por su parte, los fármacos con un volumen aparente de distribución (Vd) de 46 l o más se distribuyen posiblemente por todos los compartimentos corporales.
En algunas situaciones, este volumen aparente de distribución puede verse alterado. Por ejemplo, en enfermedades hepáticas crónicas como la cirrosis, en las que el hígado es incapaz de producir suficientes proteínas plasmáticas, o en ciertas afecciones renales, como la ERC o la insuficiencia renal crónica, en la que se filtran cantidades excesivas de proteínas plasmáticas a través de la orina, la cantidad de medicación unida a proteínas plasmáticas se reduce sustancialmente, por lo que aumenta el Vd.

Review12:08–13:06

Y ahora, un resumen rápido: la absorción se refiere al movimiento de la medicación desde el sitio de administración hacia la circulación.
Puede producirse por difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo y endocitosis, y está determinada por: la vía de administración, el pH del entorno, las propiedades químicas del medicamento, la superficie y el riego sanguíneo de la superficie de absorción, la cantidad de tiempo de contacto con la superficie de absorción y la presencia de alimentos u otros medicamentos en el tubo digestivo.
La biodisponibilidad es una medida de la absorción, y se llama distribución al movimiento de un medicamento desde la circulación a los tejidos del cuerpo, que depende del flujo de sangre a los tejidos, el tamaño y la polaridad y la unión a las proteínas plasmáticas.
El volumen aparente de distribución, Vd, es una medida de la extensión de la distribución y puede verse afectado por determinadas nefropatías y hepatopatías.