Trastornos desmielinizantes: revisión de patología

Charles, un hombre de 23 años, es llevado al servicio de neurología por sus padres debido a una debilidad en los pies que comenzó hace 2 días y que empeoró con el tiempo.En la exploración física se observa que los reflejos tendinosos profundos de las extremidades inferiores están disminuidos pero la sensibilidad está intacta.Los antecedentes clínicos revelan un caso de gastroenteritis hace unas tres semanas.Junto a Charles hay una mujer de 26 años, llamada Maria, que acudió por un episodio de visión borrosa en el ojo izquierdo y dolor al moverlo.Hace unos meses tuvo un episodio similar que duró aproximadamente una semana y se resolvió sin ningún tratamiento.También describe un episodio en el que sintió una sensación similar a una descarga eléctrica en todo el cuerpo después de darse una ducha caliente.Ambos tienen un trastorno desmielinizante.Esto ocurre cuando se destruye la mielina, la vaina protectora que rodea los axones de las neuronas.Los oligodendrocitos producen la mielina en el sistema nervioso central, o SNC, que incluye el encéfalo y la médula espinal, mientras que las células de Schwann producen la mielina en el sistema nervioso periférico, o SNP, que incluye todas las neuronas que se extienden más allá del encéfalo y la médula espinal.La mielina ayuda a las neuronas a enviar rápidamente los impulsos eléctricos.Como resultado, la destrucción de la mielina, o desmielinización, dificulta la comunicación entre las neuronas, lo que en última instancia causa todo tipo de problemas sensitivos, motores y cognitivos.Los trastornos desmielinizantes pueden clasificarse en dos grupos.El primero incluye los trastornos que afectan a la mielina del SNC, como la esclerosis múltiple, la encefalomielitis aguda diseminada, la encefalopatía multifocal progresiva y la mielinólisis protuberancial central.El segundo grupo incluye las enfermedades que afectan a la mielina del SNP, como el síndrome de Guillain-Barré y Charcot-Marie-Tooth.Otros trastornos desmielinizantes menos frecuentes son la enfermedad de Krabbe, la leucodistrofia metacromática y la adrenoleucodistrofia.Vamos a ver con más detalle estos diferentes trastornos desmielinizantes, empezando por los que afectan al SNC.La esclerosis múltiple, o EM, es el trastorno desmielinizante más frecuente y aparece mucho en los exámenes.Se trata de una enfermedad autoinmune, lo que significa que la desmielinización se produce porque las células inmunitarias, como los linfocitos T, los linfocitos B y los macrófagos, atacan la mielina.Los linfocitos T atraviesan la barrera hematoencefálica y, una vez dentro del encéfalo, se activan gracias a la mielina.La esclerosis múltiple es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, o reacción de hipersensibilidad mediada por células.Esto significa que estos linfocitos T específicos de la mielina liberan citocinas que dilatan los vasos sanguíneos, lo que permite la entrada de más células inmunitarias, además de causar directamente daños a los oligodendrocitos.Las citocinas atraen a los linfocitos B, que empiezan a fabricar anticuerpos que marcan la mielina.Los macrófagos detectan estos anticuerpos y atacan a los oligodendrocitos marcados.Sin oligodendrocitos, no hay mielina que cubra las neuronas, lo que deja zonas de tejido cicatricial, también llamadas placas.Típicamente, estos ataques inmunitarios se producen en brotes porque los linfocitos T reguladores llegan e inhiben la inflamación hasta la próxima vez que tiene lugar este proceso.Al principio de la EM, los oligodendrocitos se curan y producen nueva mielina para cubrir las neuronas, en un proceso llamado remielinización.Pero con el tiempo, el daño se vuelve irreversible con la pérdida de axones.No se conoce la causa exacta de la EM, pero está relacionada con factores tanto genéticos como del entorno.Los factores genéticos incluyen el sexo femenino y los genes que codifican un tipo específico de molécula inmunitaria, llamada HLA-DR2.Entre los factores del entorno se encuentran las infecciones, como la infección por el virus de Epstein-Barr, y la deficiencia de vitamina D.La deficiencia de vitamina D puede explicar por qué la tasa de EM es mayor entre las personas que viven más lejos del ecuador, donde hay menos luz solar.Vamos a hablar ahora de los síntomas y la presentación de la EM.Hay muchos porque dependen de la ubicación de las placas.Cuando se acumulan en el tronco del encéfalo pueden afectar a las fibras nerviosas que controlan los músculos de la boca y la garganta, lo que provoca problemas para comer y hablar, y puede causar síntomas como un nuevo tartamudeo.Las personas con EM suelen tener problemas de visión.Es importante recordar que pueden formarse placas alrededor del nervio óptico que causan neuritis óptica que puede provocar una disminución de la agudeza visual en el campo de visión central y un dolor periorbitario que empeora con el movimiento de los ojos.También hay un defecto pupilar aferente en el lado afectado que provoca una dilatación paradójica de la pupila en respuesta a la luz y se conoce como pupila de Marcus Gunn.Puede haber diplopía, o visión doble, debido a la oftalmoplejía internuclear, u OIN, causada por un daño en el fascículo longitudinal medial, o FLM, en el tronco del encéfalo.La OIN impide la aducción en el ojo ipsilateral, y causa nistagmo del ojo contralateral cuando está en abducción.Por lo tanto, si el FLM derecho está dañada, cuando el paciente mira hacia la izquierda, el ojo derecho no se aduce, y el ojo izquierdo en abducción tendrá nistagmo.Y cuando se le pide al paciente que "se ponga bizco", puede hacerlo porque la convergencia no está afectada.La oftalmoplejía internuclear bilateral es muy indicativa de EM.Y esa es una pista muy específica.Las placas también se forman a lo largo de las vías motoras de la médula espinal, lo que puede provocar síntomas motores como debilidad muscular, espasmos musculares, temblores y ataxia.En casos graves, esto puede llevar a la parálisis.Además, las placas en las vías sensitivas pueden causar síntomas como entumecimiento y parestesias, que suelen ser una sensación de hormigueo, picor doloroso o ardor.Las placas también pueden afectar al sistema nervioso autónomo y provocar estreñimiento, incontinencia urinaria y disfunción sexual.Por último, la EM también puede afectar a las actividades de orden superior del cerebro, provocando falta de concentración y un pensamiento crítico, así como depresión y ansiedad.Dos características interesantes de la EM son el signo de Lhermitte y el fenómeno de Uhthoff.El signo de Lhermitte es una sensación similar a una descarga eléctrica que se irradia hacia la espalda con la flexión del cuello.El fenómeno de Uhthoff es un empeoramiento transitorio de los síntomas neurológicos relacionados con la EM cuando aumenta la temperatura corporal, como durante el ejercicio o una ducha caliente.Las personas con EM pueden tener más de uno de estos síntomas.Un trío frecuente de síntomas que hay que recordar es la tríada neurológica de Charcot, y comprende disartria, o habla poco clara; nistagmo, que son movimientos oculares rápidos e involuntarios; y un temblor intencional.Otro síntoma frecuente pero inespecífico en la EM es la fatiga que tiende a empeorar con la exposición al calor.La EM puede tener diferentes patrones clínicos.El más frecuente y que es más probable que aparezca en su examen es la EM recidivante-remitente.Se caracteriza por ataques claramente definidos seguidos de una recuperación total o parcial, y entre los ataques no hay progresión de los síntomas.Un ataque es un episodio de alteración neurológica focal de más de 24 horas de duración con un período previo de estabilidad de al menos 30 días.La EM secundaria-progresiva comienza como una EM recidivante-remitente y, con el tiempo, los síntomas y el deterioro funcional se vuelven continuos.En la EM primaria-progresiva no hay períodos de estabilidad y los síntomas empeoran continuamente con el tiempo.La encefalomielitis aguda diseminada también se conoce como encefalomielitis aguda postinfecciosa diseminada.Esta enfermedad se caracteriza por inflamación y desmielinización repentinas en múltiples lugares del SNC.Igual que la esclerosis múltiple, es un trastorno autoinmune y una reacción de hipersensibilidad de tipo IV que, en última instancia, provoca la destrucción de los oligodendrocitos y desmielinización.La diferencia es que la encefalomielitis aguda diseminada suele producirse como un único acontecimiento de desmielinización, que se cree que se desencadena por una infección o una vacuna, mientras que la EM es una enfermedad progresiva con brotes recidivantes de desmielinización.Además, la encefalomielitis aguda diseminada es más frecuente en los niños, mientras que la EM es más común en adultos jóvenes de entre 20 y 40 años.Los síntomas de la encefalomielitis aguda diseminada tienen un inicio repentino y progresan rápidamente.Dependen de dónde se produzca la desmielinización y pueden causar problemas visuales, convulsiones, debilidad, irritabilidad, confusión, somnolencia e incluso coma.Otra enfermedad desmielinizante del SNC es la leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP.Para el examen, recuerde que la LMP está causada por el virus de John Cunningham, o virus JC.El virus JC se transmite de una persona a otra a través del sistema respiratorio y el tubo digestivo, luego se desplaza por el torrente sanguíneo y finalmente entra en las células epiteliales del riñón y comienza a replicarse.Las células inmunitarias pueden controlar el virus eliminando cualquier célula en la que se esté replicando el virus JC.Pero el virus no se elimina y permanece latente en los riñones.Puede volver a activarse si el sistema inmunitario se debilita.Por ello, una pista clave que hay que tener en cuenta es el estado inmunitario del paciente, y entre las poblaciones de alto riesgo se encuentran las personas seropositivas, las que tienen leucemia o linfoma y las que toman inmunodepresores.Pueden ser anticuerpos monoclonales, como el natalizumab, que suele utilizarse para tratar la esclerosis múltiple, y el rituximab, que se emplea para tratar varios tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes.Todos ellos afectan a los linfocitos, que son fundamentales para ayudar a mantener el virus JC bajo control.El virus JC puede entrar en la sangre y atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro.Dentro del cerebro, el virus JC comienza a atacar rápidamente a los oligodendrocitos en varios sitios y causa la desmielinización de los axones.La LMP afecta principalmente a las áreas parietal y occipital, por lo que hay que buscar síntomas como cambios en el habla y pérdida de visión.Otros síntomas habituales son debilidad, torpeza por falta de coordinación, cambios de personalidad y demencia.La enfermedad acaba provocando la muerte en aproximadamente la mitad de los casos, y los que sobreviven suelen tener una grave discapacidad neurológica.La siguiente es la mielinólisis protuberancial central, que es la destrucción de la mielina que rodea los axones que se encuentran en la parte central de la protuberancia.La causa de la destrucción son los cambios osmóticos rápidos, y la protuberancia es una parte del encéfalo especialmente sensible.Así que el otro nombre de la mielinólisis protuberancial central es síndrome de desmielinización osmótica.Pero lo primero es lo primero.Cuando las células cerebrales se encuentran en un entorno con una baja concentración de sodio, lo que se denomina hiponatremia, existe una menor osmolalidad fuera de la célula en comparación con el interior de la misma y el agua fluye hacia la célula.Como el cerebro está restringido dentro del cráneo, no tiene espacio para expandirse y se comprime.Por ello, las células del cerebro intentan tener menos osmolitos, o sustancias osmóticamente activas, para reducir el gradiente osmótico, de modo que fluya menos agua hacia la célula.Al final, la célula estará en completo equilibrio con el espacio extracelular hiponatrémico.Ahora, la hiponatremia se trata demasiado deprisa.Esta vez, el componente extracelular tiene demasiado sodio, y eso crea un gradiente osmótico que saca agua de la célula.Las células no tienen tiempo suficiente para permitir la entrada de osmolitos y restablecer el equilibrio.Como resultado, las células se deshidratan, y eso causa un daño estructural masivo.En general, cuando los oligodendrocitos y las neuronas se dañan, los astrocitos reactivos acuden al lugar y forman tejido cicatricial para rellenar el espacio vacío, un proceso llamado astrocitosis o gliosis, ya que los astrocitos son un subtipo de células gliales.Cuando la lesión de la protuberancia es lo bastante grande puede verse afectada la función de los núcleos de los nervios craneales que se alojan en el mismo.Una gran mnemotecnia para corregir la hipo- o hipernatremia demasiado rápido es "de alto a bajo, tu cerebro estallará" (en inglés: "from high to low, your brains will blow") mientras que "de bajo a alto, tu protuberancia morirá" (en inglés: "from low to high, your pons will die").La mielinólisis protuberancial central suele provocar la desmielinización de las vías corticobulbares de los nervios craneales IX, X y XI.Esto provoca debilidad en la cabeza y el cuello, disartria y disfagia o dificultad para tragar.Puesto que los núcleos de estos nervios no están afectados, se denomina "parálisis seudobulbar".La mielinólisis protuberancial central también puede causar diplopía, tetraplejía y un trastorno llamado "síndrome de enclaustramiento", en el que se produce una parálisis completa de la mayoría o de todos los músculos voluntarios del cuerpo.La persona está totalmente consciente, así que es como si estuviera encerrada en su cuerpo.Vamos a hablar de los trastornos desmielinizantes del SNP, empezando por el síndrome de Guillain-Barré.Recuerde que el síndrome de Guillain-Barré se asocia con infecciones bacterianas, especialmente con Campylobacter jejuni, pero también con Mycoplasma pneumoniae, con infecciones víricas, como el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr, con vacunas y también con el estrés.Se cree que estos microorganismos infecciosos tienen en su superficie moléculas similares a los gangliósidos que se parecen a los componentes de la mielina.Esto se llama mimetismo molecular.Las partículas de mielina son recogidas por las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, que las presentan a los linfocitos T colaboradores.Estos producen citocinas que activan los linfocitos B y los macrófagos.Una vez activados, los linfocitos B fabrican anticuerpos que marcan la mielina, y los macrófagos utilizan esos marcadores de anticuerpos para unirse a la mielina y desprenderla de las neuronas periféricas.La desmielinización se produce en parches a lo largo de la longitud del axón, por lo que con el microscopio se puede observar desmielinización segmentaria e inflamación endoneural de los nervios periféricos.La variante clínica más frecuente es la polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda.En el examen, describirán a un paciente que tuvo una infección respiratoria o gastrointestinal entre 2 y 4 semanas antes.Y después desarrolló una debilidad ascendente, simétrica y rápidamente progresiva en las extremidades inferiores distales.En este contexto, la expresión "rápidamente progresiva" significa que la debilidad suele desarrollarse en cuestión de horas o días.Los síntomas se agravaron alrededor de 4 semanas después.Otra pista importante para el diagnóstico es que haya una parálisis flácida con disminución o ausencia de reflejos tendinosos profundos en las extremidades afectadas.La parálisis puede ascender hasta afectar al diafragma, causando dificultad para respirar y, potencialmente, una insuficiencia respiratoria que es una urgencia.Los nervios craneales también pueden verse afectados, y se produce especialmente parálisis bilateral del nervio facial.Además, la debilidad de los músculos faríngeos provoca dificultades para tragar y aumenta el riesgo de aspiración.La disfunción autónoma puede provocar fluctuaciones de la presión arterial, arritmias cardíacas, diaforesis o sudoración y retención de orina.Es importante destacar que los síntomas sensitivos son poco frecuentes.Por último, vamos a ver el trastorno de Charcot-Marie-Tooth.Se trata en realidad de un grupo de neuropatías motoras y sensitivas progresivas y hereditarias.La mayoría se hereda de forma autosómica dominante, por lo que suele haber antecedentes familiares del trastorno.Afectan al sistema nervioso periférico y se caracterizan por un defecto de la producción de proteínas en las células de Schwann o en el axón de la neurona periférica.La forma más habitual de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es la CMT1.La CMT1 está causada por mutaciones en los genes PMP22 y MPZ, que codifican proteínas que forman parte de la vaina de mielina.Con el tiempo, las células de Schwann intentan reemplazar la mielina y, como resultado, con el microscopio suelen observarse bulbos de cebolla, que es cuando un axón está rodeado de capas de mielina nueva con capas de mielina dañada por debajo.Las personas con Charcot-Marie-Tooth suelen tener debilidad en las extremidades inferiores distales, como en el síndrome de Guillain-Barré.La diferencia es que también habrá síntomas sensitivos, como dolor o entumecimiento.En cuanto a los síntomas motores, los daños en el nervio peroneo común pueden provocar una caída del pie, mientras que la debilidad de los músculos intrínsecos del pie puede dar lugar a un pie cavo, un arco alto que no se aplana al apoyar el peso.La debilidad de los músculos de la espalda puede provocar escoliosis.Vamos a hablar del diagnóstico.Sospeche de esclerosis múltiple en un paciente joven con síntomas neurológicos "diseminados en el tiempo y en el espacio", que significa que diferentes localizaciones del SNC están afectadas en diferentes momentos.Asimismo, debe sospecharse la existencia de EM cuando los síntomas neurológicos se resuelven parcial o totalmente por sí solos.Recuerde que se necesita una RM para hacer el diagnóstico de EM.La RM sin contraste de gadolinio muestra lesiones hipointensas "dispersas" en la sustancia blanca.Al añadir el contraste de gadolinio, las lesiones agudas se realzan, mientras que las más antiguas permanecen hipointensas.Estas placas suelen ser periventriculares, es decir, alrededor de los ventrículos, o yuxtacorticales, es decir, cerca de la corteza cerebral.Además, un signo relativamente específico en la EM son las placas alrededor del cuerpo calloso que parecen dedos en la RM sagital y se denominan dedos de Dawson.Se puede hacer una punción lumbar para buscar un aumento de la proteína básica de la mielina y bandas oligoclonales en el LCR.Las bandas oligoclonales son conjuntos discretos de anticuerpos que se encuentran en la electroforesis en gel, o IgG del líquido cefalorraquídeo, y pueden ser una pista importante para el diagnóstico.Otra prueba es la velocidad de conducción del potencial provocado, que muestra la ralentización de los acontecimientos eléctricos que se generan en el encéfalo y la médula espinal cuando se estimula un órgano sensitivo.Por ejemplo, puede ser útil un potencial provocado visual, o PPV, que mide la respuesta del sistema nervioso a los estímulos visuales.La biopsia cerebral no es necesaria para confirmar el diagnóstico.Si se hiciera, se observarían las placas características en la sustancia gris con pérdida de oligodendrocitos, pérdida de vainas de mielina, infiltración de linfocitos y macrófagos cargados de lípidos, y astrocitosis.En las placas agudas, hay una relativa preservación de los axones, mientras que en las placas crónicas hay una degeneración de los mismos.La encefalomielitis aguda diseminada suele sospecharse cuando un niño presenta síntomas neurológicos tras una infección o una vacunación.El diagnóstico se basa en la RM, que muestra múltiples lesiones en el SNC, similares a las de la EM.Además, una punción lumbar muestra bandas oligoclonales en el LCR.Por último, la velocidad de conducción del potencial provocado mostrará una disminución de la velocidad de la conducción nerviosa.La leucoencefalopatía multifocal progresiva suele sospecharse cuando un paciente que se ha inmunodeprimido recientemente desarrolla síntomas neurológicos.El diagnóstico puede confirmarse mediante el hallazgo de ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo, así como por la detección de múltiples lesiones de la sustancia blanca en técnicas de imagen como la RM cerebral.En casos muy infrecuentes, se puede hacer una biopsia cerebral en una persona viva que mostrará la presencia del virus JC dentro de los oligodendrocitos.La mielinólisis protuberancial central debe sospecharse en un paciente que está siendo tratado por hiponatremia demasiado deprisa.El diagnóstico puede confirmarse con una RM, que mostrará daños en la sustancia blanca de la protuberancia, donde se encuentran los axones.El diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré requiere un análisis del LCR que clásicamente muestra una disociación albuminocitológica, lo que significa que la proteína es alta y el recuento de leucocitos es normal en el LCR.Las pruebas de electrodiagnóstico, que comprenden un estudio de la conducción nerviosa y una electromiografía, pueden ayudar a diferenciar si la enfermedad es desmielinizante o afecta al axón.En la polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda la velocidad de conducción está disminuida.Se pueden enviar anticuerpos séricos para buscar evidencias de inflamación autoinmune del síndrome de Guillain-Barré.En el caso de Charcot-Marie-Tooth, se suelen hacer pruebas de electrodiagnóstico, y el diagnóstico se confirma con pruebas genéticas mediante electroforesis en gel o hibridación fluorescente in situ; FISH para abreviar.Vamos a analizar el tratamiento.El tratamiento de la EM comienza con fármacos modificadores de la enfermedad que reducen las tasas de ataque de la EM, y que incluyen el interferón-beta, el acetato de glatiramer o el natalizumab.El tratamiento sintomático incluye relajantes musculares como el baclofeno, la ciclobenzaprina o la tizanidina, que pueden aliviar la espasticidad.El dolor neuropático puede tratarse con anticonvulsivos como la carbamazepina, la gabapentina o la pregabalina, o con antidepresivos como la desipramina y la venlafaxina.Si hay una recidiva, el tratamiento depende de la gravedad de los síntomas.Los síntomas leves pueden no requerir tratamiento, pero es necesario tratar la parálisis o la pérdida de visión con corticoesteroides intravenosos a altas dosis, como la metilprednisolona.Si hay una respuesta inadecuada a los corticoesteroides, puede hacer un intercambio de plasma, o plasmaféresis.El tratamiento de la encefalomielitis aguda diseminada incluye corticoesteroides, que deben administrarse rápidamente para reducir la inflamación.Otros tratamientos comprenden la administración de inmunoglobulina intravenosa para unir y neutralizar los autoanticuerpos, o la ciclofosfamida, que es un inhibidor del ciclo celular.En ocasiones, los casos más graves pueden tratarse con intercambio de plasma.La mayoría de las personas se recuperan completamente unos meses después del tratamiento, pero algunas tienen una discapacidad residual.En el caso de la LMP, no hay tratamiento para el virus JC, pero la enfermedad puede ralentizarse restableciendo el sistema inmunitario para que pueda controlar el virus.Por ejemplo, las personas infectadas por el VIH deben iniciar una terapia antirretrovírica de gran actividad o TARGA, mientras que en el caso de las enfermedades autoinmunes, es conveniente suspender los fármacos inmunodepresores.En cuanto a la mielinólisis protuberancial central, no hay forma de revertir el daño existente, pero el daño en curso puede detenerse corrigiendo lentamente cualquier anomalía electrolítica.Recuerde que el síndrome de Guillain-Barré puede causar una insuficiencia respiratoria que puede ser mortal, por lo que son esenciales la vigilancia estrecha con mediciones en serie de la capacidad vital y la asistencia respiratoria.El síndrome puede tratarse con IGIV o intercambio de plasma.A diferencia de muchas enfermedades autoinmunes, los corticoesteroides no son eficaces en el síndrome de Guillain-Barré.En el caso de Charcot-Marie-Tooth, el tratamiento se centra en la fisioterapia y la rehabilitación.Como breve resumen...Los trastornos desmielinizantes se caracterizan por la destrucción de la vaina de mielina que rodea los axones de las neuronas.Pueden afectar al sistema nervioso central, como la esclerosis múltiple, la encefalomielitis aguda diseminada y la mielinólisis protuberancial central, o al sistema nervioso periférico, como el síndrome de Guillain-Barré y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.El diagnóstico puede hacerse a partir de la presentación clínica, las técnicas de imagen como la RM y los hallazgos de laboratorio.A menudo, el diagnóstico puede confirmarse con pruebas más específicas, como las pruebas de electrodiagnóstico o las pruebas genéticas.Volvamos ahora a los pacientes.Charles tenía una debilidad bilateral de aparición rápida en las extremidades inferiores, sin defectos sensitivos.En la exploración física, tenía ausencia de reflejos tendinosos profundos.Todo ello apunta al síndrome de Guillain-Barré, que es muy probable que se haya desencadenado por la infección gastrointestinal que tuvo hace unas semanas.Para confirmar el diagnóstico, hay que hacer una punción lumbar que muestre la disociación albuminocitológica y pruebas de electrodiagnóstico.Lo más probable es que Maria tenga esclerosis múltiple.Los episodios de visión borrosa y dolor al mover los ojos que se resuelven sin tratamiento son característicos de la EM.Además, el episodio después de la ducha caliente también es típico de la EM.Para confirmar el diagnóstico hay que hacer una RM que muestre las placas escleróticas.**NEWLINE *