Atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal, o AME, es un trastorno genético en el que las células nerviosas de la médula espinal mueren prematuramente, lo que hace que los músculos que normalmente estarían controlados por esos nervios se atrofien, o degeneren, lo que provoca debilidad.Cuando el cerebro quiere que un músculo se contraiga, envía una señal a través de una motoneurona superior, que lleva el impulso desde el cerebro hasta la médula espinal, y luego a través de una motoneurona inferior, que va desde la médula espinal hasta la unión neuromuscular, que es donde la motoneurona inferior toca la célula muscular.Las motoneuronas inferiores que causan la contracción voluntaria del músculo esquelético se llaman motoneuronas alfa, y estas motoneuronas alfa son las que mueren en la AME.Sus cuerpos celulares están situados en el asta anterior, o parte delantera, de la médula espinal, y sus axones se proyectan desde la médula espinal hasta los músculos que inervan.Un grupo de estas neuronas se denomina nervio motor.Si una motoneurona inferior muere o si todo el nervio se lesiona, la unidad motora, que incluye la neurona y las fibras musculares que inerva, deja de funcionar.Dependiendo de cuántas fibras musculares dejen de contraerse, puede haber una debilidad muscular general o, en una situación extrema, una parálisis flácida o hipotonía.Este músculo denervado también se atrofia con el tiempo, un ejemplo clásico de "úsalo o piérdelo".Este cuadro contrasta con el aumento del tono muscular y la espasticidad que se desarrolla tras el daño de una motoneurona superior.Cuando muchas de estas fibras musculares están afectadas, pueden producirse fasciculaciones, que son contracciones musculares espontáneas e involuntarias.Las motoneuronas alfa también llevan la señal para la contracción muscular en los reflejos tendinosos profundos, como el reflejo rotuliano, y disminuyen o desaparecen cuando las motoneuronas alfa están dañadas.Hay varios tipos y subtipos de AME.El tipo Ia, la AME congénita, es el más grave de todos y comienza incluso antes del nacimiento, cuando las madres pueden notar una disminución de los movimientos fetales.La AME tipo Ib, también llamada AME de inicio infantil o enfermedad de Werdnig-Hoffman, es la forma clásica en la que los bebés suelen parecer normales al nacer y luego, en las primeras semanas de vida, desarrollan hipotonía o bajo tono muscular.Estos bebés presentan una debilidad progresiva, que es peor en la parte proximal que en la distal, y que inicialmente es más evidente en las piernas, lo que les dificulta hacer cosas como sentarse.También pueden tener debilidad en los músculos que intervienen en la succión, la masticación y la deglución y, como resultado, pueden tener dificultades para tomar leche, comer alimentos o incluso tragar con seguridad sus propias secreciones, lo que puede provocar una aspiración.La debilidad también puede afectar a los músculos de la pared torácica y al diafragma, lo que provoca disnea y, finalmente, insuficiencia respiratoria.Por estas razones, la mayoría de estos bebés solo sobreviven pocos años.Los tipos de AME II, III y IV son sucesivamente más leves y tienen una edad de aparición más tardía.Además de la debilidad muscular, los problemas de alimentación y las disneas, los síntomas crónicos de la AME incluyen la escoliosis debido al escaso apoyo muscular de la columna vertebral y las extremidades extremadamente delgadas debido al desgaste muscular.Los diferentes tipos de AME son el resultado de una deleción homocigótica del gen de la "motoneurona de supervivencia" o gen SMN1 en el cromosoma 5, que se hereda de forma autosómica recesiva.La proteína SMN del gen SMN1 se expresa en todas las células y es necesaria para vivir.Por un lado, la proteína SMN es un componente del empalmosoma, una máquina molecular que corta los intrones de los pre-ARN mensajeros.La SMN también bloquea las caspasas, que son proteínas implicadas en la apoptosis, o muerte celular programada, por lo que la falta de SMN también puede potenciar la apoptosis.Además, la proteína SMN es especialmente importante para las motoneuronas alfa, pero el mecanismo exacto que relaciona la proteína con la función de esas células aún no está claro.La genética ayuda a explicar el continuo de gravedad que vemos en la AME, y tiene que ver con el gen SMN2, que es un pseudogén que se encuentra junto a SMN1 en el cromosoma 5.Los pseudogenes son copias mutadas de genes que surgieron durante la evolución, y son versiones menos funcionales o no funcionales de sus homólogos.El SMN2 es más de un 99% idéntico al SMN1, pero tiene un cambio importante en el exón 7, denominado c.840C>T.Y esto significa que, mientras el nucleótido 840 es una C en SMN1, es una T en SMN2.Y esta pequeña mutación hace que el exón 7 se empalme fuera de la mayor parte del ARNm de SMN2.El hecho de no tener el exón 7 significa que este gen SMN2 produce proteínas SMN que, en su mayoría, se degradan rápidamente, con solo un par de proteínas SMN funcionales de longitud completa, en relación con el SMN1, que produce solo proteínas SMN funcionales.A menudo, las personas pueden tener varias duplicaciones de los genes SMN, lo que puede dar lugar a varias copias de SMN2, y este número de copias de SMN2 varía bastante en una población.Todo esto es importante porque los pacientes con AME, no tienen copias funcionales de SMN1, y como el SMN2 todavía produce una pequeña cantidad de proteína SMN funcional, el número de copias de SMN2 determina la gravedad de la atrofia muscular espinal.Más copias significan más proteína SMN y un fenotipo de AME más leve.Así, por ejemplo, un paciente con dos genes SMN2 podría tener AME de inicio infantil, mientras que un paciente con cuatro genes SMN2 podría tener un subtipo más leve.Tradicionalmente, el tratamiento de la AME ha sido de soporte, como dar a los bebés nutrición a través de una sonda de alimentación, así como apoyo respiratorio para ayudar con la rigidez muscular y fortalecer los músculos respiratorios.Una terapia relativamente nueva para la AME se llama nusinersén.El nusinersén es un oligonucleótido antisentido que se une al pre-ARNm del SMN2 e impide que se elimine el exón 7, lo que permite que el ARNm de SMN2 se exprese y, en última instancia, produzca una cantidad más normal de proteína SMN.##Resumen Como breve resumen...La atrofia muscular espinal es un trastorno autosómico recesivo en el que una deleción del gen SMN1 provoca la muerte de las motoneuronas alfa de la médula espinal, lo que provoca debilidad y atrofia muscular y, en los casos más graves, insuficiencia respiratoria y muerte.