Trastornos neurocutáneos: revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case Study0:00–1:05

En la clínica de medicina de familia, un joven de 17 años llamado Heath acudió por una lumbalgia La exploración clínica revela una gran cantidad de pequeños crecimientos en la cara, manchas planas claras en todo el cuerpo y una mancha elevada más oscura en la frente.
Heath fue adoptado a principios de su vida y se desconoce sus antecedentes familiare La ecografía abdominal revela un angiomiolipoma del riñón izquierdo.
Sylvia se queja de la dificultad para ver lo que escribe el profesor en la escuela. También tiene una marca morada que le cubre la frente y el párpado superior derecho.
La exploración ocular revela un aumento de la presión intraocular en el ojo derecho. Sus antecedentes médicos incluyen un episodio de crisis convulsivas cuando tenía 5 años.
Por último, hay un hombre de 45 años llamado Austin que acudió por un zumbido en los oídos y una pérdida gradual de la audición.
La resonancia magnética cerebral revela masas bilaterales en el ángulo cerebeloprotuberancial. Todos estos pacientes padecen un síndrome neurocutáneo.

Pathology1:05–1:37

Los síndromes neurocutáneos afectan principalmente al sistema nervioso y a la piel. Entre ellos se encuentran el síndrome de Sturge-Weber, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo I y II y la enfermedad de Von Hippel-Lind Recuerde que Sturge-Weber se produce debido a mutaciones esporádicas, mientras que la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo I y II y la enfermedad de Von Hippel-Lindau son afecciones autosómicas dominante A continuación analizaremos más de cerca estos diferentes trastornos, empezando por el síndrome de Sturge-Weber, que también se conoce como angiomatosis encefalotrigeminal.

Sturge-Weber syndrome1:37–3:16

Durante la sexta semana de desarrollo, a medida que la porción cefálica del tubo neural crece, se desarrolla una red de pequeños vasos sanguíneos llamada plexo vascula Hay un gen llamado GNAQ, que codifica una proteína de unión a nucleótidos de guanina, que participa en el desarrollo de ese plexo Normalmente, alrededor de la semana 9, el gen GNAQ deja de expresarse, lo que conduce a la regresión del plexo vascula No obstante, en el síndrome de Sturge-Weber se produce una mutación esporádica que permite a algunas células seguir fabricando proteínas GNAQ La célula mutada se replica una y otra vez, por lo que todas las células que descienden de ella tienen la mutación.
Cuanto antes surja la mutación en el desarrollo embriológico, más tejidos se verán afectados, ya que se originará un mayor número de tejidos a partir de las células mutantes.
Se trata de un ejemplo de mosaicismo somático. Esto significa que las personas tienen en su organismo algunas células con la mutación y otras con el gen norma Ahora bien, al acumularse las proteínas GNAQ, se produce un crecimiento excesivo de los capilares en los tejidos que provienen del ectodermo, especialmente el encéfalo, los ojos y la piel de la cara La presentación más común es la enfermedad unilateral y completa, lo que significa que afecta tanto al encéfalo como a la cara del mismo lado, y la mayoría de las veces el ojo no está implicado.
Este trastorno se produce cuando existe una mutación en el gen TSC1 del cromosoma 9, o en el TSC2 del cromosoma 16. La TSC1 codifica la proteína hamartina y la TSC2, la proteína tuberina.

Tuberous sclerosis3:16–4:26

Estas dos proteínas se combinan para formar el complejo hamartina-tuberina, que se une a otra proteína llamada diana mecánica de la rapamicina, o mTOR, y la inhib Normalmente, la mTOR aumenta la proliferación celular, por lo que el complejo proteico hamartina-tuberina actúa como supresor de tumores.
Así, cuando existe una mutación en los genes del TSC, se produce una alteración en el complejo proteico hamartina-tuberina que es incapaz de desactivar la mTOR.
Como resultado, se forman en todo el organismo tumores benignos y crecimientos formados por una variedad de tipos de células, llamados hamartomas.
Además, aumenta el riesgo de cáncer a lo largo de la vida. El encéfalo y la piel suelen ser los más afectados, junto con los riñones, el corazón, los pulmones y los ojos Hay dos tipos, el tipo I y el tipo II, causados por mutaciones en el gen NF1 o NF2, que se encuentran en los cromosomas 17 y 22, respectivamente Recuerde que la NF1 se asocia al cromosoma 17 y la NF2, al cromosoma 2 Normalmente, se trata de genes supresores de tumores que codifican las proteínas neurofibromina y merlina.

Neurofibromatoses4:26–5:40

La merlina es una proteína que se encuentra en el citoesqueleto de las neuronas y su mecanismo de inhibición tumoral no se conoce del todo.
En el examen es mucho más probable una pregunta sobre el mecanismo de la neurofibromatosis de tipo I y la neurofibromina, que inactiva la vía RAS La vía RAS participa en muchas otras vías de señalización responsables del crecimiento celular, por lo que su desregulación conduce al crecimiento de neurofibromas, que son tumores benignos y fibrosos originados en las neuronas.
En el caso de la neurofibromatosis tipo II, un dato de notable interés es que causa principalmente schwannomas que surgen de las células de Schwa Por último, la enfermedad de Von-Hippel-Lindau está causada por una mutación del gen de Von-Hippel-Lindau o VHL, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3.

Von Hippel-Lindau disease5:40–6:51

El gen VHL es un gen supresor de tumores que codifica proteínas encargadas de degradar un factor de transcripción llamado factor inducible por hipoxia o HI El HIF es responsable de la regulación positiva de los genes que codifican los factores de crecimiento derivados de las plaquetas y del endotelio vascular, o PDGF y VEGF, encargados de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento celular.
En la enfermedad de VHL, este gen supresor de tumores está mutado o delecionado, lo que provoca un aumento del factor de crecimiento inducible por hipoxia, que aumenta los valores de PDGF y VEGF y, en última instancia, el riesgo de formación de tum Así, la enfermedad VHL se caracteriza por el desarrollo de tumores benignos y malignos en diversos órganos, como los ojos, los riñones, las glándulas suprarrenales, el SNC y el páncreas.
Todos los síndromes neurocutáneos se presentan típicamente con lesiones cutáneas, signos neurológicos y formación de diversos tumores.
No obstante, cada uno de estos síndromes neurocutáneos tiene unos síntomas que le son propios y que pueden ayudar a identificarlos.
Empecemos con el síndrome de Sturge-Weber. El primer síntoma de interés es el característico hemangioma capilar congénito, una marca congénita no neoplásica.

Diagnosis6:51–16:29

También se conoce como mancha de vino de Oporto, y es una extensión morada en la cara en las zonas inervadas por el nervio trigémino.
El nervio trigémino, especialmente las distribuciones oftálmica y maxilar, está implicado porque durante el desarrollo embriológico es uno de los primeros nervios craneales que se desarrollan a partir de las células de la cresta neural.
Normalmente, la mancha de vino de Oporto cubre la frente y el párpado superior de un lado de la cara, pero en algunas personas se extiende por todo el rostro En el encéfalo, algunas personas desarrollan angiomas leptomeníngeos, que son malformaciones vasculares en las meninges que conducen a la acumulación de sangre, al deterioro del drenaje venoso y a la isquemia cerebral.
La isquemia provoca una atrofia cerebral que se relaciona con el alcance de los déficits neurológicos. Entre ellos se encuentran el retraso en el desarrollo, las crisis convulsivas y la debilidad muscular (o hemiplejía) en el lado opuesto a la mancha de vino de Oporto o en ambos lados, si la enfermedad es bilateral.
El encéfalo también puede desarrollar áreas de calcificación en las circunvoluciones cerebrales. Este tipo de calcificación cerebral adopta un patrón de vías de tranvía, porque literalmente se parece a ellas.
Algunas personas también tienen trabeculodisgenesia congénita, que aparece cuando la parte del ojo responsable de drenar el humor acuoso está insuficientemente desarrollada.
Esta situación conduce a un aumento de la presión intraocular y a un glaucoma que puede causar una reducción de la visión o incluso ceguera en el ojo afectado.
Se cree que la presencia de un hemangioma epiescleral también puede provocar un glaucoma. En el encéfalo, los crecimientos más comunes son los hamartomas glioneuronales, también conocidos como tubérculos corticales, y los nódulos subependimarios.
Estas lesiones pueden causar problemas neurológicos como crisis convulsivas. Además, aumenta el riesgo de desarrollar un astrocitoma subependimario de células gigantes, o ASCG, que es un tipo de cáncer que puede surgir de los nódulos subependimarios.
En el ojo, los hamartomas también pueden desarrollarse en la retina para causar problemas de visión. En la piel pueden aparecer muchas pápulas pequeñas, rojas o de color carne, llamadas angiofibromas, especialmente en la cara.
También pueden tener fibromas debajo de las uñas, conocidos como fibromas subungueales. Aparecen asimismo en el tronco unas manchas claras y planas denominadas manchas de la hoja del fresno, y una mancha oscura y elevada distintiva en la frente es una característica común.
Otro rasgo clásico es una mancha de color carne, grande y elevada, que suele formarse en la parte baja de la espalda. Otro concepto de interés es que, en los riñones, las personas con esclerosis tuberosa también pueden desarrollar angiomiolipomas renales bilaterales, que son tumores benignos compuestos por vasos sanguíneos, músculo liso y tejido adiposo.
Los angiomiolipomas pueden crecer mucho, presionando los riñones y provocando dolor en fosa renal Las personas también pueden tener linfangioleiomiomatosis en los pulmones, donde el tejido pulmonar es reemplazado gradualmente por quistes, lo cual puede producir disnea Además, pueden desarrollar quistes en el hígado y el páncreas.
Por último, en el corazón, las manifestaciones cardíacas más comunes son los rabdomiomas cardíacos, unos tumores benignos que suelen afectar a los ventrículos.
Si afecta a los músculos de la válvula mitral, puede provocar una insuficiencia mitral. Pasemos ahora a la neurofibromatosis tipo I, también conocida como síndrome de von Recklinghause La neurofibromatosis tipo I suele afectar al sistema nervioso periférico, y más concretamente a los nervios de las extremidades y la pie Los neurofibromas cutáneos suelen empezar a formarse en la infancia y aumentan en número con el tiempo.
Aparecen como bultos indoloros y móviles bajo la piel. Además, las personas con neurofibromatosis tipo I suelen tener marcas en la piel llamadas manchas café con leche, que son extensiones planas de este color.
Constituyen una pista importante para el diagnóstico. Estas manchas suelen aparecer en la espalda, las nalgas y los muslos en el primer año de vida y aumentan en número con el tiempo.
En los ojos, hay nódulos de Lisch que son protuberancias de color bronceado en el iris. Estos nódulos aparecen casi siempre a los 6 años, pero no suelen causar problemas de visión.
Además, la neurofibromatosis tipo I se asocia a gliomas del nervio óptico También hay un mayor riesgo de otros problemas en el sistema nervioso, como crisis convulsivas, dificultades de aprendizaje y tumores malignos de la vaina nerviosa periféric En ocasiones, pueden desarrollarse neurofibromas de gran tamaño en la cavidad abdominal, que pueden presionar contra los órganos cercanos, como los riñones, y perjudicar su función.
También puede desarrollarse un feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal. Debido a que este tumor bombea grandes cantidades de catecolaminas (como la noradrenalina y la adrenalina) las personas pueden presentar síntomas de hiperactividad simpática, como cefaleas, sudoración, palpitaciones e hipertensión.
Suele limitarse al sistema nervioso central y a los nervios craneales, por lo que las manifestaciones cutáneas, como los neurofibromas subcutáneos y las manchas café con leche, son mucho menos frecuentes.
Las personas suelen desarrollar schwannomas en la médula espinal o a lo largo de los nervios craneales. La zona más común y de mayor interés que hay que conocer es el ángulo cerebeloprotuberancial a lo largo del octavo nervio craneal.
Los schwannomas se llaman aquí neuromas acústicos, y suelen surgir bilateralmente, lo que es muy poco común fuera de la neurofibromatosis tipo II.
Los neuromas acústicos pueden provocar acúfenos (o un zumbido en los oídos) y una pérdida gradual de la audición en ambos lados.
Además, recuerde que las personas con neurofibromatosis tipo II desarrollan tumores llamados meningiomas. Si se desarrollan en las meninges de la columna vertebral, pueden comprimir la médula espinal, para provocar dolor, entumecimiento y debilidad en las extremidades.
Si lo hacen en las meninges cerebrales, provocan crisis convulsivas o cambios visuales y debilidad muscular. Además, las personas con neurofibromatosis tipo II también pueden desarrollar ependimomas, que provienen de las células ciliadas que recubren los ventrículos y el canal central Los ependimomas pueden comprimir los ventrículos cercanos y obstruir el flujo de LCR, lo que provoca una hidrocefalia obstructiva Llegamos al final.
El último trastorno que abordaremos es la enfermedad de Von Hippel-Lindau, causante de hemangioblastomas Se trata de tumores benignos de los vasos sanguíneos que suelen aparecer en la retina o en el sistema nervioso central, lo que incluye el encéfalo y la médula espinal.
Los hemangioblastomas en la retina pueden provocar ceguera, mientras que en el SNC los síntomas dependen de la localización.
Si el tumor se encuentra en el cerebelo, provocará ataxia o pérdida de equilibrio. Si está en la médula espinal, puede causar entumecimiento y debilidad en las extremidades.
Como los hemangioblastomas ocupan espacio en el encéfalo, también pueden elevar la presión intracraneal, provocando síntomas como cefaleas, náuseas y vómitos.
El VHL se asocia asimismo a la angiomatosis, que consiste en un gran número de angiomas cavernosos que suelen formarse en la piel, las mucosas o los órganos internos.
Las personas con VHL pueden tener quistes benignos, que pueden surgir en varios órganos como los pulmones y el hígado, y cistadenomas, que son tumores benignos, similares a quistes, que se originan en el epitelio.
Un tipo de cistadenoma es un tumor del saco endolinfático del oído interno, y puede provocar sordera y vértigo Recuerde también que pueden desarrollarse quistes en los riñones y en el páncreas, si bien el tumor más preocupante asociado a VHL es el carcinoma renal de células claras que puede aparecer bilateralmente.
#Resumen Como breve resumen... Los síndromes neurocutáneos se producen cuando existe una mutación en uno de los muchos genes supresores de tumores.
Un aspecto común es que estos trastornos causan déficits neurológicos y manifestaciones cutáneas, y suelen presentarse a una edad temprana.
El síndrome de Sturge-Weber es el único trastorno causado principalmente por una mutación esporádica. La esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo I y II y la enfermedad de Von Hippel-Lindau son trastornos autosómicos dominantes.
Debido a la presencia de angiofibromas en la cara, manchas en hoja de fresno en el tronco y angiomiolipoma, lo más probable es que Heath tenga esclerosis tuberosa.

Review16:29–17:00

El diagnóstico puede confirmarse con pruebas genéticas para identificar una mutación en TSC1 o TSC2. Lo más probable es que Sylvia padezca el síndrome de Sturge-Weber.
Tiene una mancha de vino de Oporto en la cara, glaucoma, atrofia cerebral y crisis convulsivas. Para confirmar el diagnóstico se puede realizar una resonancia magnética cerebral en busca de angiomatosis leptomeníngea y calcificaciones cerebrales como las vías de un tranví Por último, Austin probablemente tiene neuromas acústicos bilaterales, un síntoma clásico de la neurofibromatosis tipo II.

Summary17:00–17:17

Pueden utilizarse pruebas genéticas para confirmar la mutación de la NF2.