Trastornos de los cromosomas sexuales

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Case Study0:00–1:24

Noam, un varón de 33 años, acude a la clínica tras intentar concebir un bebé con su mujer durante más de un año, sin suerte.
Noam es muy delgado y bastante alto. En la exploración física, usted observa que sus testículos son más pequeños de lo normal y que tiene el tejido mamario agrandado.
Además, Noam no parece tener mucho vello facial ni púbico. Decide hacerle un análisis de sangre, que revela que sus niveles de testosterona e inhibina B están disminuidos, mientras que la gonadotropina y los estrógenos están aumentados.
Además, realiza un análisis del cariotipo de sus células y encuentra 47 cromosomas, entre los que hay dos cromosomas X y un cromosoma Y.
A continuación, vemos a Hadas, una chica de 17 años preocupada porque aún no le ha venido la primera regla. Lo primero que nota es que Hadas es bastante baja para su edad.
En la exploración física, presenta cuello membranoso, tórax ancho y mamas poco desarrolladas, con pezones muy separados.
Además, nota que sus dedos anulares son muy cortos. Un análisis de sangre muestra niveles bajos de estrógenos y gonadotropinas elevadas, y un análisis del cariotipo revela solo 45 cromosomas, con un cromosoma X.Basándonos en su presentación, tanto Hadas como Noam parecen tener algún tipo de trastorno de los cromosomas sexuales.
Los seres humanos suelen tener 23 pares de cromosomas, es decir, 46 en total; de ellos, 22 pares son autosómicos y 1 par está formado por coromasomas sexuales, que pueden ser X o Y.

Pathophysiology1:24–4:30

Se considera que una persona con dos cromosomas X, o 46,XX, es genéticamente femenina. Sin embargo, solo un cromosoma X se expresa y el otro se inactiva mediante un proceso denominado inactivación o lionización del X, que se convierte en un cuerpo de Barr.
Por otro lado, un persona con un cromosoma X y uno Y, o 46,XY es genéticamente masculina. Dado que solo hay un cromosoma X, generalmente no hay cuerpo de Barr.
Las personas con alteraciones de los cromosomas sexuales presentan aneuploidía, lo que significa que falta un cromosoma sexual o sobra uno.
En la mayoría de los casos, esto se debe a la no disyunción, que puede producirse en el óvulo o el espermatozoide durante la meiosis 1 o 2, cuando un par de cromosomas o una cromátida hermana, respectivamente, no se separan.
Así pues, el hijo de esta persona podría recibir dos cromosomas de un progenitor y uno más del otro, lo que daría lugar a una trisomía; o ningún cromosoma de un progenitor y uno del otro, lo que daría lugar a una monosomía.
Con menor frecuencia, la no disyunción puede producirse durante la mitosis, cuando una cromátida hermana no se separa. Los trastornos de los cromosomas sexuales pueden provocar desequilibrios hormonales y anomalías en el desarrollo sexual, que normalmente está bajo el control del eje hipotalámico-hipófiso-gonadal.
En primer lugar, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, que se dirige a la hipófisis anterior para estimular la liberación de las hormonas gonadótropas, que son la hormona luteinizante, o LH, y la hormona folículoestimulante, o FSH.
A continuación, la LH y la FSH estimulan las gónadas para que produzcan hormonas sexuales; en los varones, la LH estimula las células de Leydig de los testículos para que segreguen testosterona, y la FSH estimula las células de Sertoli para que segreguen inhibina B.
La testosterona y la inhibina B son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales primarios masculinos, que son los cambios necesarios para la reproducción, como el agrandamiento del pene y los testículos, así como de los caracteres sexuales secundarios masculinos, que no son necesarios para la reproducción, como el engrosamiento de la voz, el aumento de la masa muscular y el patrón masculino de crecimiento del vello en la cara, el pecho, las axilas y las zonas genitales.
Por otro lado, en las mujeres, la LH y la FSH estimulan los ovarios para que secreten estrógenos y progesterona, que son los responsables de los caracteres sexuales primarios femeninos, como la ovulación, la menstruación y el desarrollo uterino, y de los caracteres secundarios femeninos, como el desarrollo de las mamas, el ensanchamiento de las caderas y el crecimiento del vello, principalmente en las axilas y las zonas genitales.
Una vez que las hormonas sexuales han hecho su trabajo, indican al hipotálamo y a la hipófisis que desactiven la secreción de GnRH, FSH y LH.
Ahora volvamos a los trastornos de los cromosomas sexuales, que incluyen el síndrome de Turner, el síndrome de Klinefelter y el síndrome XYY.Empecemos por el síndrome de Turner, que se caracteriza por tener 45 cromosomas con un solo cromosoma X, por lo que las personas son genéticamente femeninas.

Turner syndrome4:30–7:44

En la mayoría de los casos, se presenta cuando se produce un episodio de no disyunción durante la meiosis del gameto paterno, de modo que el espermatozoide carece de un cromosoma sexual.
Una cosa importante que hay que tener en cuenta es que, como solo hay un cromosoma X, no hay cuerpo de Barr. Por el contrario, si la no disyunción se produce después de la formación del cigoto durante la mitosis, el resultado es un cariotipo en mosaico, lo que significa que algunas células son 45,X y otras 46,XX o, en pocos casos, incluso 46,XY.
Es importante conocer algunos rasgos clínicos característicos del síndrome de Turner. En primer lugar, los lactantes presentan diversas malformaciones congénitas.
Entre ellas se encuentra el riñón en herradura, es decir, los dos riñones se fusionan en la parte inferior, formando una U, o diversas anomalías cardiovasculares, como la válvula aórtica bicúspide y la coartación o estrechamiento de la aorta, que son las causas más frecuentes de muerte en la infancia.
Otro hallazgo muy frecuente en los lactantes son los defectos linfáticos, como el linfedema o hinchazón de manos y pies.
Muchos también desarrollan un higroma quístico, que es una hinchazón anómala en la nuca del lactante debido a la acumulación de líquido linfático, que acaba disminuyendo a medida que crece.
A menudo, cuando se reduce, deja un exceso de piel en el cuello, llamado cuello membranoso, más ancho de lo normal. Además, las personas con mosaico con algunas células 46,XY tienen un mayor riesgo de padecer gonadoblastoma, que es una neoplasia compleja de componentes gonadales.
El cromosoma X también porta genes que son importantes para el crecimiento y el desarrollo de los tejidos de todo el cuerpo.
Uno de ellos es el gen SHOX (de short stature homeobox). Tener una sola copia del gen SHOX da como resultado una estatura baja.
Otros rasgos característicos son el pecho ancho o en forma de escudo y los pezones muy separados. Otras características son el acortamiento del cuarto metacarpiano o dedo anular, las orejas de implantación baja y los brazos que se giran hacia fuera en los codos, o cúbito valgo.Durante la pubertad hay un desarrollo mínimo del vello púbico, de las mamas y del útero, así como disgenesia ovárica o desarrollo anómalo, que da lugar a ovarios con estrías en los que se desarrollan hebras fibrosas blancas atróficas.
Como resultado, las mujeres con síndrome de Turner producen niveles más bajos de estrógeno, lo cual hace que aumenten los niveles de LH y FSH.
Por ello, el síndrome de Turner es la causa más frecuente de amenorrea primaria, o ausencia de menstruación, y se dice que estas personas alcanzan la "menopausia antes de la menarquia".
Como consecuencia, muchas mujeres con síndrome de Turner son infértiles. Hay que tener en cuenta que el embarazo puede ser posible en algunos casos a través de la fecundación in vitro o el tratamiento con estradiol-17β y progesterona exógenos.El diagnóstico del síndrome de Turner se confirma mediante un análisis del cariotipo; el tratamiento consiste en administrar hormonas de crecimiento durante la infancia para promover el crecimiento óseo, así como una terapia de sustitución de hormonas sexuales a partir de la pubertad para promover el desarrollo de las mamas y el útero.Otro trastorno es el síndrome de Klinefelter.
Estas personas tienen un cromosoma X adicional, por lo que son 47,XXY, y se consideran genéticamente varones. Tenga en cuenta que algunas personas con síndrome de Klinefelter pueden tener un cariotipo en mosaico con un cariotipo mixto 47,XXY y 46,XY, lo que da lugar a una presentación más leve.

Klinefelter syndrome7:44–9:33

Un apunte clave muy importante es que, al haber dos cromosomas X, las personas con Klinefelter presentarán un cuerpo de Barr.Ahora bien, el síndrome de Klinefelter se presenta típicamente con hipogonadismo, lo que significa que hay una actividad hormonal reducida o nula de los testículos, que conduce a disgenesia o a desarrollo anormal de los túbulos seminíferos.
Como resultado, hay una disminución de la secreción de inhibina B por las células de Sertoli y de testosterona por las células de Leydig, lo que provoca, respectivamente, un aumento de los niveles de FSH y LH.
Esto, combinado con el cromosoma X extra, conduce a una mayor producción de estrógeno.Los síntomas del síndrome de Klinefelter son más evidentes alrededor de la pubertad.
Normalmente, las personas con Klinefelter tienen una forma corporal eunucoide característica, es decir, un cuerpo alto y delgado con extremidades largas.
Además, tienen una masa muscular reducida, menos vello facial, corporal y genital, y a menudo desarrollan ginecomastia, o aumento del tejido mamario.
Un hallazgo muy importante es la atrofia testicular, que significa que los testículos son más pequeños de lo normal, y la espermatogenia o producción de espermatozoides puede estar muy alterada.
Como resultado, la mayoría de las personas con síndrome de Klinefelter son infértiles. El diagnóstico del síndrome de Klinefelter puede confirmarse mediante el análisis del cariotipo.
El tratamiento suele consistir en terapia de sustitución de testosterona y los tratamientos de infertilidad pueden hacer posible la reproducción en algunos casos.
La última alteración del cromosoma sexual es el síndrome XYY o doble Y. En este caso, hay un cromosoma Y de más, por lo que las personas afectadas son 47,XYY y se consideran genéticamente varones.

XYY syndrome9:33–10:11

Un dato de alto rendimiento es que, normalmente, estas personas son muy altas y pueden desarrollar un acné grave durante la pubertad.
Además, algunos pueden tener problemas de aprendizaje o trastornos del espectro autista. Sin embargo, hay que tener en cuenta que las personas con síndrome XYY son, por lo demás, fenotípicamente normales y no suelen tener problemas de fertilidad, por lo que a menudo no se les diagnostica.
Si se sospecha, el diagnóstico puede confirmarse mediante el análisis del cariotipo.Y ahora, un resumen rápido: los trastornos de los cromosomas sexuales se producen cuando falta un cromosoma sexual o sobra uno.

Review10:11–11:30

El síndrome de Turner afecta a personas genéticamente femeninas que tienen un cariotipo 45,X sin cuerpo de Barr. Entre las características clínicas importantes se incluyen baja estatura, cuello membranoso, tórax en forma de escudo con pezones muy espaciados y el cuarto metacarpo acortado.
Puede haber malformaciones congénitas, como riñón en herradura, válvula aórtica bicúspide y una coartación, y defectos linfáticos.
Y, lo que es más importante, el síndrome de Turner provoca disgenesia ovárica con ovarios en estrías, lo que puede dar lugar a amenorrea e infertilidad.
El síndrome de Klinefelter afecta a personas genéticamente masculinas que presentan un cariotipo 47,XXY con cuerpo de Barr.
Las características clínicas importantes incluyen forma corporal eunucoide, menos vello facial y corporal, y ginecomastia; así como hipogonadismo, que causa disgenesia de los túbulos seminíferos y atrofia testicular, lo que puede dar lugar a infertilidad.
Por último, el síndrome XYY afecta a personas genéticamente masculinas que tienen un cariotipo 47,XYY. Estas personas suelen ser muy altas, tienen acné grave y pueden presentar dificultades de aprendizaje o trastorno del espectro autista, pero, por lo demás, son fenotípicamente normales.
Volvamos a los casos del principio. Noam es un hombre de 33 años que no ha podido concebir un hijo con su mujer, lo que significa que podría ser estéril.

Summary11:30–12:39

Esto está probablemente asociado al hecho de que tiene atrofia testicular. Además, tiene poco vello facial y púbico, ginecomastia, y es muy delgado y bastante alto, características del síndrome de Klinefelter.
Otra pista importante la dan sus análisis de sangre, que revelan que sus niveles de testosterona e inhibina B están disminuidos, mientras que la gonadotropina y los estrógenos están aumentados.
Finalmente, se confirma el diagnóstico de síndrome de Klinefelter mediante un análisis cromosómico que muestra que tiene un cariotipo 47,XXY.
A continuación viene Hadas, una chica de 17 años con amenorrea. Algunos hallazgos útiles son su cuello membranoso y su cuarto metacarpo acortado.
Pero la clave aquí es su baja estatura combinada con su pecho en forma de escudo, pechos poco desarrollados y pezones muy separados, que son muy específicos del síndrome de Turner.
Esta sospecha se ve corroborada por su análisis de sangre, que muestra niveles bajos de estrógenos y altos de gonadotropinas.
Por último, el diagnóstico del síndrome de Turner se confirma mediante un análisis cromosómico, que revela un cariotipo 45,X.