Síndrome de Cushing y enfermedad de Cushing: revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case study0:00–1:13

Dos personas con síntomas similares acudieron al departamento de endocrinología. Una de ellas era Samantha, de 45 años, que se quejaba de haber ganado mucho peso últimamente.
También tenía asma grave, por lo que tomaba glucocorticoesteroides orales. Había tenido muchas infecciones víricas y bacterianas últimamente.
En la exploración física se observó obesidad troncal, una gran joroba detrás del cuello y estrías en el abdomen. La presión arterial era elevada y tenía hiperglucemia.
La otra persona era Dan, de 38 años, que también era obeso y tenía una cara anormalmente redonda. Tenía hipertensión arterial e hiperglucemia.
A diferencia de Samantha, Dan no tomaba ningún medicamento. Se hizo una prueba de cortisol libre en orina de 24 horas a ambos pacientes y las concentraciones fueron altas.
Se hicieron más estudios, incluida la concentración de ACTH. Ambos pacientes padecen un trastorno endocrino que implica altas concentraciones de cortisol.
En general, esto se denomina síndrome de Cushing. Si el síndrome de Cushing es el resultado de un adenoma hipofisario que produce un exceso de ACTH, se llama enfermedad de Cushing.
Normalmente, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de corticotropina, conocida como CRH, que estimula la glándula pituitaria para que segregue la hormona adrenocorticótropa, conocida como ACTH.

Physiology1:13–4:01

La ACTH se desplaza hasta las glándulas suprarrenales, donde se dirige a las células de la corteza suprarrenal. La corteza suprarrenal es la parte externa de la glándula suprarrenal y se subdivide en tres capas: la zona glomerulosa, la zona fascicular y la zona reticular.
La zona fascicular es la zona media y también la más amplia, y la ACTH estimula específicamente las células de esta zona para que secreten cortisol.
Se trata de una clase de esteroides, u hormonas liposolubles, llamados glucocorticoesteroides. Los glucocorticoesteroides no son solubles en agua, por lo que la mayor parte del cortisol en la sangre está unido a una proteína portadora especial y solo un 5% no está unido o está libre.
De hecho, solo esta pequeña fracción de cortisol libre es biológicamente activa, y sus concentraciones se controlan cuidadosamente.
El exceso de cortisol libre se filtra en los riñones y se elimina en la orina. El cortisol libre en la sangre interviene en varias funciones y forma parte del ritmo circadiano.
Las concentraciones de cortisol alcanzan su punto máximo por la mañana, cuando el cuerpo sabe que tiene que «levantarse y ponerse en marcha», y luego descienden por la noche, cuando se prepara para dormir.
En momentos de estrés, el cortisol aumenta la gluconeogenia, la proteólisis y la lipólisis. También ayuda a mantener la presión arterial, al aumentar la sensibilidad de los vasos sanguíneos periféricos a las catecolaminas, que provocan una mayor vasoconstricción.
Ayuda a amortiguar la respuesta inflamatoria e inmunitaria, reduciendo la producción y liberación de mediadores inflamatorios, así como inhibiendo la proliferación de los linfocitos T.
Por último, hay receptores de cortisol en el encéfalo, aunque su efecto total aún no está claro, si bien podría influir en aspectos como el estado de ánimo y la memoria.
Sin embargo, para que todo esto funcione correctamente, las concentraciones de cortisol libre tienen que mantenerse dentro del rango normal.
Para ello, el organismo utiliza la retroalimentación negativa, que significa que las concentraciones elevadas de cortisol indican al hipotálamo y a la hipófisis que deben disminuir su secreción de CRH y ACTH, respectivamente.
Una menor cantidad de CRH también le indica a la hipófisis que produzca menos ACTH, por lo que la hipófisis termina teniendo dos razones para no producir ACTH.
Si hay menos ACTH en la circulación, la zona fascicular recibe menos estimulación para producir cortisol y las concentraciones de cortisol vuelven a bajar al rango normal.
El síndrome de Cushing puede estar causado por el cortisol exógeno (procedente de los fármacos utilizados) o por el cortisol endógeno (cuando el organismo produce un exceso de cortisol).
Un hecho importante es que la mayoría de los casos de síndrome de Cushing afectan a personas que utilizan cortisol exógeno, como la prednisona, durante un largo período de tiempo, a menudo como tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, como la artritis reumatoide o el asma mal controlada.

Exogenous Causes4:01–5:30

Tiene una estructura similar a la del cortisol endógeno e imita sus acciones en varios tejidos. De hecho, el cortisol exógeno también puede provocar una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis, lo que conduce a una disminución de la CRH y de la ACTH, que, a su vez, cierra la producción de cortisol de la zona fascicular.
Con el tiempo, esta falta de estimulación puede hacer que la zona fascicular de ambas glándulas suprarrenales se reduzca físicamente o se vuelva atrófica.
Aunque esto da lugar a una menor producción de cortisol endógeno, sigue sin compensar del todo las enormes concentraciones de cortisol exógeno, lo que provoca el desarrollo del síndrome de Cushing.
Si la medicación se suspende con demasiada brusquedad, las glándulas suprarrenales atrofiadas no pueden producir suficiente cortisol, por lo que se produce una insuficiencia suprarrenal.
Si la concentración de cortisol es lo bastante baja, podría producirse una crisis suprarrenal. Se trata de un trastorno potencialmente mortal, con síntomas como fiebre, hipotensión, dolor abdominal intenso con vómitos y diarrea, confusión, psicosis y coma.
Además de por tomar fármacos con esteroides exógenos, el síndrome de Cushing también puede producirse por un aumento de las concentraciones de cortisol endógeno.

Endogenous Causes5:30–7:33

La causa más frecuente es la enfermedad de Cushing, en la que la hipófisis libera demasiada ACTH. Recuerde que la principal causa es un adenoma hipofisario, que es un tumor benigno de la hipófisis.
No se conoce el motivo exacto por el que se desarrolla este tipo de tumor benigno, y el adenoma hipofisario simplemente crece en tamaño y secreta un exceso de ACTH.
Esto hace que la zona fascicular de ambas glándulas suprarrenales sufra una hiperplasia y secrete un exceso de cortisol.
Además de los adenomas hipofisarios, existen fuentes ectópicas de ACTH, como en los síndromes paraneoplásicos. Hay que recordar que los más frecuentes son el cáncer de pulmón microcítico y los carcinoides bronquiales.
En estos casos, el exceso de ACTH procede de otra zona distinta de la hipófisis, por lo que estos casos no se consideran enfermedad de Cushing.
Otra causa frecuente del síndrome de Cushing endógeno son los tumores de las glándulas suprarrenales que producen un exceso de cortisol, como los adenomas suprarrenales, que son tumores benignos, y los carcinomas suprarrenales, que son tumores malignos.
Tanto en los adenomas como en los carcinomas suprarrenales, las células de la zona fascicular de la corteza suprarrenal comienzan a dividirse de forma anómala y secretan un exceso de cortisol.
Igual que antes, el exceso de cortisol proporciona una retroalimentación negativa al hipotálamo y a la hipófisis, suprimiendo la producción de CRH y ACTH.
Esto no tiene ningún efecto sobre la zona fascicular de la glándula suprarrenal implicada, ya que las células neoplásicas son autónomas, lo que significa que crecen independientemente de la ACTH.
Sin embargo, la zona fascicular de la glándula suprarrenal no afectada se encoge y se atrofia, lo que podría ser una pista para ayudarle a reducir la causa a la glándula suprarrenal.
Sin embargo, el resultado neto son concentraciones anómalamente altas de cortisol, lo que provoca el síndrome de Cushing.
Independientemente de la causa, los síntomas del síndrome de Cushing están directamente relacionados con los efectos del exceso de cortisol y otros glucocorticoesteroides en sus diversos tejidos diana.
Como las concentraciones de cortisol están elevadas de forma crónica, sus efectos se verán exacerbados. El exceso de cortisol provoca una degradación grave de los músculos y la piel, que son las principales fuentes de proteínas del organismo.

Symptoms7:33–9:51

Esto provoca un desgaste muscular y extremidades delgadas, adelgazamiento de la piel, aparición fácil de hematomas y estrías o líneas abdominales.
Los huesos también se descomponen por el calcio, por lo que pueden producirse fracturas debido a la osteoporosis. Se produce un aumento de las concentraciones de glucosa en sangre debido al aumento de la gluconeogenia en el hígado.
Como resultado, las concentraciones de insulina aumentan y más adelante se desarrolla resistencia a la insulina. El cortisol también aumenta el apetito, lo que puede provocar un aumento de peso.
Esto puede manifestarse como obesidad troncal. También se produce una redistribución de la grasa hacia las mejillas, lo que da lugar a una cara redonda con forma de luna llena, y hacia la nuca, como la joroba de un bisonte.
El síndrome de Cushing puede provocar hipertensión arterial. Esto se debe a que el cortisol amplifica el efecto de las catecolaminas en los vasos sanguíneos.
En segundo lugar, el cortisol también es un agonista débil de los receptores mineralocorticoides. Por lo tanto, puede actuar como una versión más débil de la aldosterona y aumentar la presión arterial, haciendo que los riñones retengan más líquido y sodio.
Este cuadro recibe el nombre de seudohiperaldosteronismo. Los valores elevados de cortisol inhiben, además, la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina en el hipotálamo, lo que altera la función ovárica y testicular normal.
En las mujeres biológicas, esto causa amenorrea. En los casos con concentraciones elevadas de ACTH, como la enfermedad de Cushing, la ACTH también puede estimular la producción de hormonas andrógenas, lo que provoca hirsutismo en las mujeres biológicas.
El exceso de cortisol también atenúa la respuesta inflamatoria e inmunitaria, lo que hace que las personas desarrollen una forma de inmunodepresión que las hace más sensibles a las infecciones.
Por último, parece que las concentraciones elevadas de cortisol afectan al funcionamiento normal del encéfalo, pero el mecanismo exacto no está claro.
El diagnóstico del síndrome de Cushing es un algoritmo simple muy útil. Se basa inicialmente en la medición del cortisol libre en una muestra de orina de 24 horas para confirmar que las concentraciones de cortisol son elevadas.

Diagnosis9:51–12:14

Como alternativa, los análisis de sangre o saliva a medianoche pueden ayudar a comprobar si se producen la subida y la bajada diarias normales de las concentraciones de cortisol.
Otra opción es la prueba de supresión de dexametasona, que consiste en administrar a una persona una dosis baja de esta sustancia, que es un esteroide exógeno que suprime la producción de ACTH en la hipófisis.
Normalmente, debería producirse una disminución de las concentraciones séricas de cortisol, pero, si el síndrome de Cushing está causado por la producción endógena de cortisol, las concentraciones de cortisol sérico deberían permanecer constantes.
Si una de estas pruebas es positiva, el siguiente paso es determinar la causa exacta de la producción endógena de cortisol, y se pueden comprobar las concentraciones plasmáticas de ACTH.
Pueden observarse concentraciones bajas de ACTH en los adenomas suprarrenales, los carcinomas suprarrenales y con los glucocorticoides exógenos, mientras que pueden observarse concentraciones elevadas de ACTH en la enfermedad de Cushing y en la producción ectópica de ACTH.
Si la concentración de ACTH es alta, el siguiente paso es administrar una inyección de una dosis alta de dexametasona, lo que se denomina prueba de supresión con dosis altas de dexametasona.
Si no hay supresión, y la concentración de ACTH permanece igual, significa que hay un sitio ectópico de producción de ACTH, en cuyo caso se puede hacer una TC del tórax, el abdomen y la pelvis para encontrar el origen.
Si las concentraciones de ACTH descienden después de la prueba con dosis altas de dexametasona, significa que se trata de la enfermedad de Cushing, en cuyo caso se realiza una RM de la hipófisis para confirmarlo.
Una alternativa a la prueba de supresión con altas dosis de dexametasona es la prueba de estimulación con CRH, en la que se administra al paciente CRH sintética.
Si la ACTH y el cortisol no aumentan después de la prueba, significa que la secreción de ACTH es ectópica e, igual que antes, se hace una TC del tórax, el abdomen y la pelvis.
Si la ACTH y el cortisol aumentan, significa que la hipófisis responde a la CRH y que se trata de la enfermedad de Cushing, en cuyo caso se hace una RM de la hipófisis.
Y ahora, un resumen rápido: el síndrome de Cushing es un conjunto de síntomas causados por concentraciones altas de glucocorticoides.
La fuente más común es un cortisol exógeno como la prednisona, pero podría también estar causado por el cortisol endógeno producido en el organismo.
La medicación con esteroides puede provocar una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis, lo que conduce a una disminución de la CRH y la ACTH, que, a su vez, frena la producción de cortisol.

Review12:14–14:57

Con el tiempo, ambas glándulas suprarrenales pueden volverse atróficas. En el caso del cortisol endógeno, la causa más frecuente es el exceso de ACTH, que suele producirse debido a un adenoma hipofisario y que se conoce como enfermedad de Cushing.
El exceso de ACTH hace que ambas glándulas suprarrenales tengan hiperplasia. Además de los adenomas hipofisarios, existen fuentes ectópicas de ACTH, como los síndromes paraneoplásicos asociados al cáncer de pulmón microcítico o a los carcinoides bronquiales.
Otra causa frecuente del síndrome de Cushing endógeno son los tumores de las glándulas suprarrenales que producen un exceso de cortisol, como los adenomas suprarrenales o los carcinomas suprarrenales, y, en este caso, la producción de CRH y ACTH se suprime y la glándula suprarrenal normal se atrofia.
Los síntomas del síndrome de Cushing incluyen hipertensión arterial, aumento de peso y obesidad troncal, cara de luna llena, joroba de búfalo, adelgazamiento y estrías en la piel, hirsutismo, osteoporosis, hiperglucemia, amenorrea e inmunodepresión.
El diagnóstico del síndrome de Cushing se basa en una prueba de cortisol libre en orina de 24 horas, una prueba salival a última hora de la noche o una supresión inadecuada en la prueba de supresión con dexametasona.
A continuación, para identificar la causa, se miden las concentraciones de ACTH. Pueden observarse concentraciones bajas de ACTH en los adenomas suprarrenales, los carcinomas suprarrenales y con los glucocorticoides exógenos, mientras que pueden observarse concentraciones elevadas de ACTH en la enfermedad de Cushing y en la producción ectópica de ACTH.
Si la concentración de ACTH es alta, el siguiente paso es hacer una prueba de supresión con dosis altas de dexametasona.
Si no hay supresión, significa que hay un sitio ectópico de producción de ACTH, en cuyo caso se puede hacer una TC del tórax, el abdomen y la pelvis para encontrar el tumor primario.
Si las concentraciones de ACTH descienden después de la prueba con dosis altas de dexametasona, significa que se trata de la enfermedad de Cushing, en cuyo caso se realiza una RM de la hipófisis para confirmarlo.
Volvamos a nuestros casos del principio. Samantha llegó con hipertensión arterial, obesidad troncal, joroba de búfalo, estrías en el abdomen e hiperglucemia.
Todos estos son signos y síntomas del síndrome de Cushing. Lo más probable es que la causa fueran los glucocorticoides que estuvo tomando para el asma.
Esto disminuyó su respuesta inmunitaria, que era la causa de las infecciones víricas y bacterianas repetidas. Se hizo la prueba del cortisol libre en orina de 24 horas y las concentraciones fueron altas.

Summary14:57–15:29

Además, las concentraciones de ACTH eran bajas, lo que significa que la secreción de cortisol era independiente de la ACTH.
Esto confirmó el diagnóstico de síndrome de Cushing causado por glucocorticoides exógenos. Dan llegó con síntomas similares a los de Samantha, pero no tenía antecedentes de uso de glucocorticoides.
Las pruebas mostraron concentraciones altas de cortisol libre en la orina, pero las concentraciones de ACTH eran altas y la prueba de supresión con dosis altas de dexametasona demostró una supresión adecuada de las concentraciones de ACTH.
Esto significa que lo más probable es que Dan tuviera un adenoma hipofisario responsable de las altas concentraciones de cortisol y ACTH.
Cuando la causa del síndrome de Cushing es un adenoma hipofisario, se llama enfermedad de Cushing. Hay que hacer una RM de la hipófisis para confirmar el diagnóstico.
Síndrome de Cushing y enfermedad de Cushing: revisión de la patología | Osmosis