Diabetes mellitus: Revisión de la patología

En el servicio de urgencias, entraron dos pacientes. Uno de ellos es Timmy, de 12 años, que está gravemente deshidratado, presenta respiraciones rápidas y profundas, dolor abdominal, náuseas y vómitos. En la exploración, su aliento huele afrutado y dulce. Los padres de Timmy dijeron que había estado comiendo mucho últimamente, pero que había perdido peso. Además, dijeron está bebiendo agua todo el tiempo y va mucho al baño. El otro paciente es Oliver, de 55 años, que también llegó con deshidratación grave y letargo; su familia dijo que había tenido una crisis convulsiva hacía unas 2 horas, y en el último mes, había perdido algo de peso, aunque comía bien. Ambos pacientes fueron sometidos a varias investigaciones, incluidos la concentración de glucosa, cetonas, PMB y GA. Basándonos en los síntomas de ambos pacientes, podemos suponer que ambos padecen diabetes mellitus.

La diabetes mellitus es una enfermedad en la que la glucosa no puede trasladarse correctamente de la sangre a las células. Esto hace que su concentración en la sangre esté elevada y que no haya suficiente en el interior de las células. Dado que las células necesitan la glucosa como fuente de energía, no dejar entrar la glucosa significa que las células se quedan sin energía a pesar de tener la glucosa justo en su puerta.

En general, el cuerpo controla la cantidad de glucosa en la sangre con dos hormonas: la insulina y el glucagón. Ambas hormonas se producen en los islotes de Langerhans del páncreas. La insulina es segregada por las células beta, mientras que el glucagón es segregado por las células alfa.

La insulina reduce la concentración de glucosa en sangre. Para ello, se une a los receptores de insulina integrados en la membrana celular de los tejidos sensibles a la insulina, como las células musculares y el tejido adiposo. Cuando se activan, los receptores de insulina hacen que unas vesículas del interior de la célula, que contienen transportador de glucosa, se fusionen con la membrana celular y permitan el transporte de glucosa hacia la célula.

Hay dos tipos de diabetes mellitus, tipo 1 y tipo 2; la principal diferencia entre ellas es el mecanismo subyacente que provoca el aumento de la concentración de glucosa en sangre.

Empecemos con la diabetes mellitus de tipo 1, que es una enfermedad autoinmunitaria. Las enfermedades autoinmunitarias a veces se presentan asociadas. En el examen, la historia clínica pasada podría incluir antecedentes de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo o el lupus.

En la diabetes de tipo 1, el sistema inmunitario ataca y destruye las células beta del páncreas. Un objetivo común es una enzima del interior de las células beta llamada ácido glutámico descarboxilasa, que ayuda a producir ácido gamma aminobutírico (GABA), que, entre otras cosas, aumenta la liberación de insulina y también tiene un efecto protector y regenerador de las células beta. Un dato muy importante que hay que recordar es que los anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico se llaman anticuerpos GAD.

Además, pueden estar presentes otros anticuerpos, como los anticuerpos contra las células de los islotes. Sin el efecto protector y regenerador del GABA, las células beta disminuyen progresivamente. La pérdida de células beta significa menos insulina, y menos insulina significa que la glucosa se acumula en la sangre, porque no puede entrar en las células del cuerpo.

Existe un complejo de genes que interviene en la regulación de la respuesta inmunitaria y que se denomina sistema del antígeno leucocitario humano, o sistema HLA. Estos genes codifican el complejo principal de histocompatibilidad, o MHC, que es una proteína extremadamente importante para ayudar al sistema inmunitario a reconocer moléculas extrañas y para mantener la autotolerancia. El MHC es como una fuente de servir en la cual se presentan los antígenos a las células inmunitarias. Curiosamente, las personas con diabetes de tipo 1 suelen tener en común genes HLA específicos: HLA-DR3 y HLA-DR4.

En la diabetes mellitus de tipo 1, la destrucción de las células beta suele comenzar en una etapa temprana de la vida y los pacientes presentan síntomas de diabetes antes de los 30 años. En la diabetes de tipo 1, los tejidos son muy sensibles a la insulina, pero, como hay menos células beta, los niveles de insulina son bajos. En la histología, suele haber un infiltrado leucocitario en los islotes.

La diabetes no controlada presenta cuatro síntomas clínicos: polifagia, glucosuria, poliuria y polidipsia. Vamos a repasarlos uno por uno. Aunque haya mucha glucosa en la sangre, no puede entrar en las células, así que estas están faltas de energía. Como respuesta, el tejido adiposo comienza a degradar la grasa, esto se llama lipólisis, y el tejido muscular empieza a degradar las proteínas, o proteólisis; ambos procesos dan lugar a la pérdida de peso del paciente con diabetes no controlada. Este catabolismo conduce a la polifagia.

Cuando la concentración de glucosa es elevada y la sangre se filtra a través de los riñones, parte de ella comienza a perderse por la orina, y esto se denomina glucosuria. Como la glucosa es osmóticamente activa, el agua tiende a seguirla y da lugar a un aumento de la diuresis, o poliuria. Por último, al orinar tanto, las personas con diabetes no controlada se deshidratan, lo que provoca polidipsia.

Pasemos a la diabetes mellitus de tipo 2. En la diabetes de tipo 2, el cuerpo produce insulina, pero los tejidos no responden tan bien a ella. Se desconoce la razón exacta por la que las células no ”responden”; esencialmente, el cuerpo está proporcionando la cantidad normal de insulina, pero las células no mueven sus transportadores de glucosa hacia la membrana. Esto se llama resistencia a la insulina.

El factor de riesgo más importante de la resistencia a la insulina es la obesidad. Aparte de esto, también hay algunos factores genéticos implicados. Lo podemos comprobar en estudios con gemelos, en los cuales tener un gemelo con diabetes de tipo 2 aumenta el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, de manera totalmente independiente del resto de los factores de riesgo ambientales.

En la diabetes de tipo 2, el cuerpo termina produciendo más insulina para obtener el mismo efecto y sacar la glucosa de la sangre, ya que los tejidos no responden tan bien a los valores normales de insulina. Esto funciona durante un tiempo, y al mantener la concentración de insulina más alta de lo normal, la concentración de glucosa en sangre puede mantenerse normal. Sin embargo, esta compensación de las células beta no es sostenible y, con el tiempo, estas células beta sobrecargadas se agotan y acaban muriendo. Cuando esto sucede, la concentración de insulina comenzará a disminuir. Por ello, las concentraciones séricas de insulina en la diabetes de tipo 2 son variables, dependiendo del momento en que se diagnostique.

Junto con la insulina, las células beta también segregan polipéptido amiloide de los islotes, por lo que, mientras las células beta están produciendo insulina, también segregan una mayor cantidad de polipéptido amiloide. Con el tiempo, el polipéptido amiloide se acumula y se agrega en los islotes, por lo que en la histología habrá depósitos de polipéptido amiloide en el páncreas junto con un número variable de células beta, dependiendo de cuándo se diagnostique.

La diabetes de tipo 2 suele aparecer después de los 40 años y se presenta de forma similar a la diabetes de tipo 1, con polidipsia, poliuria, polifagia y, a veces, pérdida de peso.

El diagnóstico de la diabetes de tipo 1 o de tipo 2 se realiza determinando la cantidad de glucosa que flota en la sangre. Es muy frecuente que la glucosa en ayunas se mida cuando la persona no ha comido ni bebido nada, excepto agua, lo que es correcto, durante 8 horas, y se hace un análisis para medir la glucosa. Un valor de 126 mg/dl o superior indica diabetes. Se puede realizar una prueba de glucosa sin ayuno o al azar en cualquier momento, siendo 200 mg/dl o más el valor de diagnóstico de diabetes si el paciente tiene síntomas. Otra prueba es la denominada prueba de tolerancia a la glucosa oral, en la que se administra glucosa a una persona y luego se toman muestras de sangre a intervalos de tiempo para averiguar cómo se elimina de la sangre. Un valor de glucosa mayor de 200 mg/dl al cabo de 2 horas indica diabetes.

Cuando la concentración de glucosa en sangre se eleva, la glucosa también puede adherirse a las proteínas que flotan en la sangre o en las células. Esto explica la determinación de HbA1c, que analiza la proporción de hemoglobina en los eritrocitos que tiene glucosa adherida, o hemoglobina glucosilada. La concentración de HbA1c del 6,5% o mayor indica diabetes. Esta proporción de hemoglobina glucosilada no cambia día a día, por lo que un dato de gran importancia es que esta prueba da una idea de si la concentración de glucosa en sangre ha estado alta durante los últimos 3 meses, que es la vida útil de un eritrocito normal.

En cuanto al tratamiento, en la diabetes de tipo 1, la insulina es siempre necesaria debido a la disminución de la producción endógena, mientras que en la diabetes de tipo 2 las modificaciones del estilo de vida, como el ejercicio y los cambios en la dieta, son de primera línea. Además, otros medicamentos, como la metformina, los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de los receptores de GLP-1, constituyen la intervención farmacológica de primera línea en la diabetes de tipo 2, y la insulina es una opción si otros medicamentos no consiguen controlar los valores de glucosa. También es importante tratar y prevenir las complicaciones de la diabetes. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de la ECA y los ARA disminuyen el riesgo de nefropatía diabética en pacientes que tienen diabetes e hipertensión. Además, deben realizarse exámenes oculares anuales, pruebas de microalbúmina en orina y revisiones de los pies.

Vamos a repasar una complicación aguda de la diabetes de gran importancia que suele ocurrir en la diabetes de tipo 1: la cetoacidosis diabética, o CAD. Suele ocurrir cuando los pacientes no son rigurosos con su tratamiento con insulina o cuando el cuerpo está realmente estresado y necesita más insulina, como durante una infección.

Para entenderla, volvamos al proceso de lipólisis, en el cual la grasa se degrada en ácidos grasos libres. A continuación, el hígado convierte estos ácidos grasos en cuerpos cetónicos, como el ácido aceto-acético y el ácido beta-hidroxibutírico. Estas cetonas son importantes, porque pueden ser utilizadas por las células para obtener energía, pero también aumentan la acidez de la sangre: por eso se llama cetoacidosis, que es un tipo de acidosis metabólica. Esto no suele ocurrir en la diabetes de tipo 2, porque suele haber algún valor de insulina endógena que impide la lipólisis.

Clínicamente, los pacientes con CAD están deshidratados, ya que se pierde mucha glucosa a través de la orina y pueden desarrollar la respiración de Kussmaul, que es una respiración profunda y rápida, ya que el cuerpo trata de sacar el dióxido de carbono de la sangre en un esfuerzo por reducir su acidez. Su aliento también huele dulce y afrutado, porque las cetonas se descomponen en acetona, que se escapa como gas al espirar.

Pueden producirse dolor abdominal, náuseas, vómitos y, en la CAD grave, cambios del estado mental, como obnubilación y coma.

Las complicaciones de la CAD incluyen el edema cerebral agudo, que es cuando hay demasiado líquido en el espacio intracelular o extracelular. En el caso de la CAD, hay demasiado líquido en el espacio extracelular del cerebro, porque la glucosa arrastra el agua fuera de las células. Otras complicaciones son las arritmias cardíacas, debidas al desequilibrio de potasio, que pueden provocar muerte súbita cardíaca. Por último, dado que las personas con CAD tienen una diabetes mal controlada, es probable que su sistema inmunitario también esté afectado. Esto significa que son más vulnerables a las infecciones habituales, como la candidiasis, pero también a otras que solo afectan a las personas con inmunodeficiencias. Una de ellas es la mucormicosis, una infección micótica potencialmente mortal causada por la especie Rhizopus que se inicia en los senos paranasales, pero que puede extenderse al cerebro.