Abordaje de los genitales atípicos: ciencias clínicas

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Introduction 0:00–0:50

Los genitales atípicos se refieren a genitales externos que no parecen ser completamente masculinos o femeninos y sugieren un trastorno del desarrollo sexual, que también se conoce como diferencias en el desarrollo sexual, o DSD para abreviar.
Estas afecciones se deben a complejas interacciones de genes, proteínas y hormonas que regulan el desarrollo genital y pueden asociarse a neoplasias gonadales, trastornos de la fertilidad y problemas psicosociales, como disforia de género y baja autoestima.
Según la causa subyacente, los genitales atípicos pueden ser el resultado de anomalías cromosómicas o genéticas, exceso de andrógenos circulantes, disfunción gonadal y defectos en la producción o acción de los esteroides.
El primer paso en la evaluación de un paciente que presenta genitales atípicos es realizar una anamnesis y una exploración física dirigidas.

Focused H&P 0:50–3:12

Los antecedentes pueden revelar consanguinidad o antecedentes familiares de infertilidad, muertes inexplicables de recién nacidos, así como antecedentes de medicación a base de esteroides o algunos tipos de anticonvulsivos.
El examen físico revela genitales atípicos con uno o más hallazgos atípicos. En recién nacidos aparentemente varones, incluyen testículos no descendidos bilaterales; escroto bífido; o hipospadias con micropene coexistente o un testículo no descendido.
En las hembras aparentes, puede observarse clitoromegalia o fusión labial posterior; una única abertura genitourinaria; o una hernia o masa inguinal.
Información clínica importante: A primera vista, algunos hallazgos normales pueden dar la apariencia de genitales atípicos.
Por ejemplo, la inflamación del clítoris o del labio en niñas biológicas recién nacidas puede confundirse con una clitoromegalia, mientras que una almohadilla de grasa suprapúbica agrandada puede hacer que el pene de un niño biológico parezca más pequeño de lo que es.
Algunos hallazgos anormales en varones biológicos que requieren evaluación adicional pero no sugieren DSD incluyen hipospadias aislado o un testículo unilateral no descendido.
La identificación de genitales atípicos en un recién nacido puede ser angustiosa para los padres. Aunque a menudo existe una sensación de urgencia por establecer un diagnóstico subyacente, el cariotipo por sí solo no dicta el sexo.
No debe asignarse el sexo hasta que un experto realice una evaluación exhaustiva. Además, las conversaciones detalladas con un equipo multidisciplinar permiten a padres y proveedores considerar factores como la anatomía del niño, la fertilidad futura, el riesgo de neoplasia gonadal, la probable identidad de género y los antecedentes culturales.
Por último, a medida que los pacientes crecen y se desarrollan, deben recibir apoyo continuo en relación con su diagnóstico, su identidad de género o disforia y su autoestima.
Con estos hallazgos, debe considerar la DSD y solicitar una hibridación fluorescente in situ, también llamada FISH, o PCR, para la detección de los cromosomas X e Y.

Consider DSD 3:12–3:51

Obtenga también un cariotipo completo para confirmar los resultados iniciales y detectar mosaicismos. Dato de alto rendimiento: Las gónadas palpables son casi siempre testículos, por lo que un recién nacido con gónadas palpables probablemente tenga un cariotipo XY.
Históricamente, este hallazgo se utilizaba para orientar la evaluación de los genitales atípicos, pero ha sido sustituido por pruebas de PCR y FISH más precisas.
Si el cariotipo es anormal, diagnostique DSD de cromosomas sexuales. Además, si hay un cariotipo 45,X/46,XY, eso es disgenesia gonadal mixta, que se asocia comúnmente con una gónada estriada en un lado y un testículo fibrótico disgenético en el otro.

Sex chromosome DSD 3:51–5:05

La biopsia gonadal confirma el diagnóstico, y la mayoría de los pacientes requieren una gonadectomía precoz debido al alto riesgo de malignidad.
Alternativamente, si hay cariotipo 46,XX/46,XY, diagnostique DSD ovotesticular. Estos pacientes tienen ovotestes, que son gónadas que contienen tanto tejido testicular con túbulos seminíferos como tejido ovárico con folículos.
El diagnóstico se confirma con una biopsia gonadal. Dato de alto rendimiento: Algunos DSD de cromosomas sexuales, como el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter, no presentan genitales atípicos al nacer y suelen diagnosticarse alrededor de la pubertad, cuando las diferencias en el desarrollo se hacen evidentes por primera vez.

46,XX/Congenital adrenal hyperplasia 5:05–6:20

Volvamos atrás y echemos un vistazo a los pacientes con cariotipos normales. Si el cariotipo es 46,XX, considere un exceso de andrógenos y obtenga los valores de 17-hidroxiprogesterona, o 17-OHP.
Con 17-OHP elevado, considere la hiperplasia suprarrenal congénita, también conocida como deficiencia de 21-hidroxilasa, que es la causa más común de genitales atípicos en pacientes con cariotipo 46,XX.
A continuación, pida los valores de renina, sodio y potasio; y posiblemente una prueba de estimulación de ACTH. Por último, realice una ecografía suprarrenal.
Las pruebas de laboratorio suelen mostrar valores elevados de renina, a veces en combinación con valores bajos de sodio y elevados de potasio.
La prueba de estimulación con ACTH muestra una 17-OHP elevada, y la ecografía suprarrenal puede revelar glándulas suprarrenales agrandadas.
Estos hallazgos son sugestivos de hiperplasia suprarrenal congénita. Tenga en cuenta que estas personas pueden presentar una afección potencialmente mortal denominada crisis de pérdida de sal, que suele producirse durante la segunda semana de vida.

Maternal androgen producing tumor/Placental aromatase deficiency 6:20–8:02

Por otro lado, si el valor de 17-OHP es normal, el siguiente paso es evaluar si hay virilización materna o hirsutismo. Si hay virilización materna o hirsutismo, considere las causas fetoplacentarias y proceda con las pruebas maternas obteniendo testosterona; sulfato de deshidroepiandrosterona, o DHEAS; y androstenediona.
Por último, realice una ecografía de la pelvis, el abdomen y las glándulas suprarrenales. Si los valores de testosterona, DHEAS y androstenediona están elevados y la ecografía demuestra una masa pélvica, abdominal o suprarrenal, diagnostique un tumor materno productor de andrógenos.
Algunos ejemplos comunes son los luteomas ováricos benignos, los adenomas suprarrenales o los tumores de Krukenberg del ovario.
Por otro lado, posibles elevaciones de testosterona en combinación con valores elevados de DHEAS y androstenediona y una ecografía normal son sugestivos de deficiencia de aromatasa placentaria.
Dado que la enzima aromatasa convierte los andrógenos en estrógenos, una deficiencia de esta enzima impide la conversión de los andrógenos suprarrenales fetales en estrógenos, por lo que tanto los andrógenos fetales como los maternos estarán elevados.
Esto puede provocar genitales atípicos en el recién nacido, así como hirsutismo materno o virilización durante la segunda mitad del embarazo.
Información clínica: Si encuentra virilización materna o hirsutismo y la madre refiere exposición a andrógenos exógenos, entonces esa es la causa más probable de genitales atípicos.

Ovotesticular DSD 8:02–8:52

Si no hay virilización materna o hirsutismo, considere DSD ovotesticular 46,XX. En este caso, obtenga un análisis genético molecular para buscar defectos de un solo gen y considere la posibilidad de solicitar valores de hormona antimülleriana o HAM, que es una glucoproteína producida por las células de Sertoli que provoca la regresión de los conductos de Müller durante el desarrollo genital temprano.
Si el análisis genético muestra una translocación en el gen de la región Y determinante del sexo, o SRY; o una duplicación en los genes SOX3 o SOX9, y los valores de HAM están en el rango masculino, indicando la presencia de tejido testicular funcional, diagnostique DSD ovotesticular.

46,XY 8:52–9:41

Ahora que hemos hablado de los pacientes con cariotipo 46,XX, vamos a centrarnos en los pacientes con cariotipo 46,XY. En este caso, comience la evaluación con un valor de HAM y una ecografía de la pelvis, el abdomen y las glándulas suprarrenales.
Si los valores de HAM son normales y la ecografía revela la ausencia de estructuras müllerianas con o sin glándulas suprarrenales agrandadas, el siguiente paso es evaluar la producción de esteroides.

Congenital adrenal hyperplasia 9:41–10:25

En otras palabras, comprueba los valores de LH, FSH y testosterona. Si la LH y la FSH están elevadas y la testosterona es baja, considere una producción anormal de esteroides, así que asegúrese de evaluar la función suprarrenal mediante la prueba de estimulación con ACTH.
La prueba de estimulación de ACTH que demuestra un perfil suprarrenal sugiere hiperplasia suprarrenal, por lo que puede diagnosticar hiperplasia suprarrenal congénita o HSC.
Tenga en cuenta que existen varias deficiencias enzimáticas diferentes que pueden causar HSC en pacientes XY, por lo que no olvide determinar el tipo mediante pruebas genéticas.

Testosterone synthesis defect 10:25–10:53

Información clínica: Algunos tipos de HSC no causan genitales atípicos en recién nacidos con genotipo XY. Por ejemplo, la HSC lipoide presenta un fenotipo femenino, con ecografía que demuestra la ausencia de estructuras müllerianas y glándulas suprarrenales agrandadas.
Por otra parte, un perfil suprarrenal normal es muy indicativo de un defecto en la síntesis de testosterona. A lo largo de la vía de la esteroidogénesis, varios defectos enzimáticos pueden causar una disminución de la síntesis de testosterona.

Partial androgen insensitivity syndrome 10:53–12:00

Un ejemplo es la deficiencia de 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, que impide la conversión de androstenediona en testosterona en los testículos.
Ahora que hemos hablado de la producción anormal de esteroides, consideremos los casos en los que los valores de LH, FSH y testosterona son normales.
Aquí, usted debe considerar la acción anormal de esteroides, y obtener los valores de dihidrotestosterona, o DHT, que es un metabolito más potente de la testosterona.
Si los valores de DHT son normales, considere la posibilidad de un síndrome de insensibilidad androgénica parcial y obtenga un análisis genético molecular.
Si el análisis demuestra una sustitución en el gen receptor de andrógenos, se trata del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos o SIA.
Dato de alto rendimiento: En el SIA, un defecto en el receptor de andrógenos provoca una actividad androgénica deficiente.

5-Alpha reductase deficiency 12:00–12:19

Dependiendo de la gravedad de la mutación, los pacientes afectados pueden tener un SIA parcial o completo. El tipo parcial presenta genitales atípicos, mientras que el SIA completo suele dar lugar a genitales aparentemente femeninos al nacer.

XY Gonadal dysgenesis 12:19–13:24

Los pacientes con SIA completo suelen diagnosticarse a una edad más avanzada, durante una evaluación por hernia inguinal o amenorrea primaria.
Alternativamente, si el valor de DHT es bajo o ausente, considere la deficiencia de 5-alfa reductasa, y obtenga un análisis genético molecular.
La mutación del gen SRD5A2 confirma el diagnóstico de deficiencia de 5-alfa reductasa. Por último, volvamos a nuestro valor de HAM y a la ecografía y echemos un vistazo a la disgenesia gonadal.
En este caso, el valor de HAM será bajo o ausente, mientras que la ecografía puede o no demostrar la presencia de estructuras müllerianas.
Además, las glándulas suprarrenales parecerán normales. Con estos hallazgos, considere la posibilidad de disgenesia gonadal y obtenga valores de LH, FSH, testosterona, DHEAS y androstenediona, así como un análisis genético molecular.

Review 13:24–14:12

Si la LH y la FSH son elevadas pero la testosterona, la DHEAS y la androstenediona son bajas, y se detecta una mutación del gen SRY/WT1, diagnostique una disgenesia gonadal XY.
A diferencia de la disgenesia gonadal mixta, los pacientes con cariotipo XY pueden presentar disgenesia gonadal parcial y genitales atípicos; o disgenesia gonadal pura, también conocida como síndrome de Swyer, que se asocia con genitales externos fenotípicamente femeninos.
Como resumen rápido... Los genitales atípicos se refieren a los genitales externos que no parecen ser completamente masculinos o femeninos.
Las causas incluyen anomalías cromosómicas, como la disgenesia gonadal mixta y la DSD ovotesticular. En los pacientes 46,XX, la hiperplasia suprarrenal congénita es la causa más frecuente de genitales atípicos.
Otros incluyen tumores maternos productores de andrógenos, deficiencia de aromatasa placentaria y DSD ovotesticular. Los pacientes con cariotipo 46,XY podrían tener hiperplasia suprarrenal congénita, defectos en la síntesis de testosterona, síndrome de insensibilidad androgénica parcial, así como deficiencia de 5-alfa reductasa o disgenesia gonadal XY.