Abordaje de los errores congénitos del metabolismo (agudos): ciencias clínicas

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Introduction0:00–0:35

Los errores congénitos del metabolismo, o ECM, son afecciones genéticas derivadas de alteraciones de una vía bioquímica o metabólica.
Los ECM de aparición aguda durante la infancia suelen estar causados por defectos de un solo gen que afectan a enzimas implicadas en el ciclo de la urea, el metabolismo de aminoácidos y carbohidratos, el almacenamiento de glucógeno o la actividad peroxisomal o mitocondrial.
Cuando sospeche un ECM agudo, puede utilizar los resultados de una evaluación de laboratorio inicial para orientar las pruebas de confirmación.
Si un paciente pediátrico se presenta con un motivo de consulta que sugiere un ECM de inicio agudo, realice primero una evaluación ABCDE para determinar si está estable o inestable.

Unstable0:35–1:14

Si está inestable, estabilice sus vías respiratorias, su respiración y su circulación, e incluso puede que tenga que intubar al paciente.
A continuación, obtenga un acceso intravenoso y considere la posibilidad de iniciar líquidos intravenosos. Por último, comience la monitorización continua de las constantes vitales y, si es necesario, proporciónele oxígeno suplementario Por último, dado que los pacientes con ECM pueden presentar signos y síntomas que imitan la sepsis, considere la posibilidad de iniciar antibióticos por vía intravenosa.

Stable1:14–2:05

Después de estabilizar a su paciente, obtenga una historia clínica y una exploración física centradas y solicite una GA, un hemograma, un PMC, un nivel de amoníaco y un análisis de orina.
La mayoría de los pacientes se presentan durante la infancia con mala alimentación, vómitos e irritabilidad. Los lactantes afectados no presentan infección evidente, ni antecedentes de traumatismo, ni anomalías conocidas del sistema nervioso central o de otro tipo.
Los antecedentes también pueden revelar un cribado positivo en el recién nacido, un hermano con una muerte inexplicable o síntomas similares, o antecedentes familiares de un trastorno metabólico.
En el examen, es probable que observe un estado mental alterado; respiración rápida y profunda o apnea; y hepatoesplenomegalia.

Ornithine transcarbamylase deficiency2:05–3:10

Con estos hallazgos, considere un error congénito del metabolismo, y evalúe la GA para la alcalosis respiratoria. Si la gasometría muestra una disminución de la presión parcial de dióxido de carbono arterial, o PaCO2, lo que indica alcalosis respiratoria, esta es la primera pista que debe considerar un trastorno del ciclo de la urea.
El siguiente paso es comprobar el nivel sérico de amoníaco. La presencia de una hiperamonemia marcada indica que se trata de un trastorno del ciclo de la urea, caracterizado por una alteración de la conversión del amoníaco neurotóxico en un compuesto más excretable llamado urea.
Inicialmente, la hiperamonemia estimula los quimiorreceptores cerebrales, lo que provoca un aumento de la frecuencia respiratoria y la consiguiente alcalosis respiratoria.
Si no se trata, la hiperamonemia puede provocar encefalopatía, convulsiones y coma. El trastorno más común del ciclo de la urea es la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, u OTC.

Pyruvate dehydrogenase complex deficiency3:10–5:21

Para identificarla, compruebe los niveles de aminoácidos en plasma. Si la glutamina y la alanina están elevadas, y si los niveles de citrulina y arginina están disminuidos, diagnostique deficiencia de OTC.
Pasemos a las afecciones que no se asocian a alcalosis respiratoria, lo que significa que la PaCO2 no está disminuida. A diferencia de los trastornos del ciclo de la urea, muchos otros ECM suelen presentarse con hipoglucemia, acidosis metabólica o una combinación de ambas.
Veamos otros resultados de laboratorio, empezando por los niveles de glucosa en sangre. Si la glucosa es normal, examine el estado ácido-base de su paciente para investigar más a fondo.
Información clínica: Muchos ECM se caracterizan por acidosis metabólica con una brecha aniónica elevada. La brecha aniónica es la diferencia entre los aniones y cationes medidos en la sangre, y la "brecha" representa los iones no medidos.
Para calcularlo, tome el sodio sérico y réstele la suma del cloruro y el bicarbonato séricos. Una diferencia de aniones superior a 12 miliequivalentes por litro indica la presencia de aniones no medidos, como cetonas o lactato.
Volvamos a nuestro paciente. Si las pruebas de laboratorio demuestran una acidosis metabólica con brecha aniónica elevada con niveles elevados de lactato sérico, considere trastornos del metabolismo del piruvato como la deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa, o deficiencia de PDC, caracterizada por acidosis láctica sin anomalías de ácidos orgánicos.
Los pacientes suelen tener bajo peso al nacer y posteriormente desarrollan retrasos psicomotores. Los hallazgos característicos del examen se asemejan a los observados en el síndrome alcohólico fetal, incluidas las fisuras palpebrales cortas, un surco nasolabial liso, un borde bermellón fino, microcefalia e hipotonía.
Para confirmar el diagnóstico, solicite un análisis genético. Si hay un defecto en un gen que codifica una de las tres enzimas críticas del complejo piruvato deshidrogenasa, diagnostique deficiencia de PDC.

Infantile Pompe disease5:21–6:21

Dado que el complejo piruvato deshidrogenasa forma parte del ciclo del ácido cítrico y de la respiración aeróbica, los trastornos de este complejo provocan una disminución de la producción de ATP en momentos de estrés.
Hablemos de los casos sin acidosis y con un lactato sérico normal. Consideremos aquí la enfermedad de Pompe infantil, también conocida como enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II.
La anamnesis suele revelar una profunda debilidad muscular y un crecimiento inadecuado, mientras que la exploración muestra hipotonía generalizada grave, lengua agrandada y hepatomegalia.
Las pruebas de laboratorio suelen demostrar que las pruebas hepáticas están elevadas. Para confirmar el diagnóstico, solicite un nivel de creatincinasa o CK, una radiografía de tórax y un ecocardiograma.
La CK suele estar elevada, la radiografía de tórax revela una cardiomegalia masiva y el ecocardiograma a menudo demuestra una miocardiopatía hipertrófica.

Hypoglycemia timing6:21–6:36

Estos resultados confirman la enfermedad de Pompe infantil, que también se considera una enfermedad por almacenamiento lisosómico debido a la acumulación de glucógeno en los lisosomas.
Puede recordar las características de esta enfermedad utilizando la mnemotecnia MIGHTY HECK. Hablemos de las enfermedades que se caracterizan por la hipoglucemia.

HFI6:36–7:13

Muchas ECM pueden causar hipoglucemia, pero se puede reducir el diferencial evaluando el momento de la hipoglucemia en relación con las alimentaciones.
La hipoglucemia posprandial debe hacer pensar en un error congénito del metabolismo de los hidratos de carbono. Para determinar la causa subyacente, compruebe las sustancias no reductoras de la glucosa en orina (SNR) y solicite un ensayo de actividad de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), así como pruebas genéticas moleculares.

Classic galactosemia7:13–7:38

Si las SNR son elevadas y se identifica una mutación del gen ALDOB, diagnostique intolerancia hereditaria a la fructosa.
Los lactantes con esta afección suelen experimentar hipoglucemia cuando consumen frutas y verduras por primera vez. Por otro lado, si las SNR están elevadas y no se detecta actividad GALT, diagnostique galactosemia clásica.

Fasting hypoglycemia7:38–7:55

En este caso, los alimentos que contienen galactosa, como la leche materna o de vaca, desencadenan la hipoglucemia. Los pacientes con galactosemia clásica tienen una mayor susceptibilidad a la sepsis por E.

Fructose 1,6 diphosphatase deficiency7:55–8:30

coli y pueden desarrollar hepatomegalia, ictericia y cataratas. Centrémonos ahora en las afecciones asociadas a la hipoglucemia en ayunas.
Aquí se pueden diferenciar aún más los ECM en función del sustrato predominante que causa una brecha aniónica elevada. Empecemos por evaluar la acidosis láctica.
La presencia de acidosis láctica debe hacer que se consideren afecciones que alteran la gluconeogénesis, como la deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa y la deficiencia de glucosa-6-fosforilasa, también llamada enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I, o GSD I.

GSD I8:30–8:54

Ambas afecciones cursan con hipoglucemia en las 2 horas siguientes al ayuno y escaso aumento de peso; por lo tanto, para diferenciarlas, realice pruebas genéticas moleculares.
Una mutación del gen FBP1 confirma la deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa. Por otra parte, además de la hipoglucemia en las 2 horas siguientes al ayuno y el escaso aumento de peso, los pacientes con GSD I presentan hallazgos característicos en la exploración, como facies de muñeca, hepatoesplenomegalia, hipotonía y xantomas.

Hypoglycemia/ketonuria8:54–9:13

Si las pruebas genéticas moleculares identifican una mutación del gen G6PC, diagnostique GSD tipo I. Si su paciente no tiene acidosis láctica, puede buscar evidencias de cetoacidosis mediante la comprobación de cetonas urinarias.

Propionic acidemia9:13–9:39

Las acidemias orgánicas y algunas aminoacidopatías se caracterizan por cetoacidosis, por lo que si hay cetonuria, evalúe los resultados del hemograma para investigar más a fondo.
Si el hemograma revela neutropenia o trombocitopenia, considere una acidemia orgánica, como la acidemia propiónica o metilmalónica.
En ambas afecciones, los niveles de ácido propiónico están elevados y los de glutamina son normales o están disminuidos; por lo tanto, para distinguirlos, obtenga un nivel de aminoácidos plasmáticos y compruebe el nivel de ácido metilmalónico.

Methylmalonic acidemia9:39–9:44

Classic maple syrup urine disease9:44–10:49

Si es normal, diagnostique acidemia propiónica. Sin embargo, si están elevados, diagnostique acidemia metilmalónica.
Si los niveles de glóbulos blancos y plaquetas son normales, considere la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce.
Los cuidadores informan a menudo de un olor claramente dulce del cerumen, el sudor y la orina; y el examen físico revela típicamente alteración del estado mental, hipertonicidad y opistótono.
Para confirmar el diagnóstico, mida los niveles de aminoácidos en plasma. Si la leucina, la isoleucina y la valina están elevadas, diagnostique la enfermedad clásica de orina con olor a jarabe de arce.
Esta aminoacidopatía se caracteriza por una acumulación de aminoácidos de cadena ramificada, lo que provoca una encefalopatía aguda y un deterioro de la gluconeogénesis.
Información clínica: Las aminoacidopatías son un grupo heterogéneo de trastornos en los que una deficiencia de enzimas implicadas en la desaminación de aminoácidos conduce a la acumulación de aminoácidos específicos.

FAODs10:49–11:08

Otros ejemplos de aminoacidopatías de aparición tardía o progresiva son la fenilcetonuria, la homocisteinuria y la alcaptonuria.

Carnitine transporter deficiency (CTD)11:08–11:59

Ahora pasemos a hablar de los pacientes con hipoglucemia y sin cetonas urinarias. La hipoglucemia hipocetósica es un indicio de que se trata de un trastorno mitocondrial de oxidación de ácidos grasos.
Para determinar el subtipo, evalúe si hay signos y síntomas de rabdomiólisis. Si su paciente refiere manifestaciones de rabdomiólisis como debilidad muscular, rigidez o dolor, y orina de color té, considere la posibilidad de una deficiencia del transportador de carnitina, o CTD.
Estos pacientes suelen presentarse después del año de edad con debilidad, dificultad respiratoria, hipotonía y, posiblemente, hepatomegalia y elevación de las pruebas de función hepática.
Para confirmar sus sospechas, compruebe el perfil plasmático de acilcarnitina más los niveles de acilglicina y ácidos orgánicos; y solicite un ecocardiograma.

MCAD11:59–13:39

La disminución de los niveles de carnitina total y libre con niveles normales de acilcarnitina, acilglicina y ácidos orgánicos confirman el diagnóstico de CTD.
Los hallazgos ecocardiográficos de miocardiopatía dilatada o hipertrófica apoyan aún más el diagnóstico. Hablemos ahora de los pacientes con hipoglucemia hipocetósica que no muestran manifestaciones clínicas de rabdomiólisis, lo que significa que no tienen debilidad muscular y su orina parece normal.
En este caso, considere la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, o MCAD. Los lactantes afectados suelen desarrollar síntomas tras una enfermedad o ayuno, con letargo progresivo, vómitos, convulsiones y, en casos raros, muerte súbita inesperada del lactante.
El examen puede mostrar hepatomegalia y las pruebas de laboratorio pueden mostrar elevación de las pruebas de función hepática.
Para confirmar el diagnóstico, se debe obtener un perfil de acilcarnitina en plasma, un perfil lipídico y un ECG de 12 derivaciones.
Los análisis de laboratorio suelen mostrar niveles normales o reducidos de carnitina libre con un aumento de los ácidos grasos de cadena media, mientras que el ECG puede revelar un intervalo QT prolongado.
Estos hallazgos son diagnósticos de deficiencia de MCAD. Terminemos con algunos datos de alto rendimiento Cuando se trata de trastornos de la oxidación de ácidos grasos, cuanto más larga es la cadena carbonada afectada, más graves son las manifestaciones clínicas del paciente.
Los defectos en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga y muy larga suelen cursar con rabdomiólisis y miocardiopatía grave.

Review13:39–14:46

El trastorno del espectro de Zellweger es un trastorno peroxisomal que provoca la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga.
Estos pacientes presentan hallazgos clínicos característicos, que incluyen rasgos faciales atípicos, debilidad grave e hipotonía, convulsiones y anomalías oculares.
Resumen rápido: los ECM de inicio agudo pueden diferenciarse según los resultados de laboratorio iniciales. La alcalosis respiratoria y el amoníaco sérico marcadamente elevado sugieren defectos del ciclo de la urea, como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, mientras que la acidosis láctica grave y la glucemia normal sugieren una deficiencia de PDC.
La cardiomegalia sin hipoglucemia ni acidosis es un signo de enfermedad de Pompe infantil. La hipoglucemia postprandial sugiere intolerancia hereditaria a la fructosa o galactosemia clásica, mientras que la hipoglucemia en ayunas con acidosis láctica sugiere deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa o GSD I.
La hipoglucemia en ayunas con cetonuria son hallazgos clásicos de acidemia propiónica o metilmalónica, así como de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.
Por último, la hipoglucemia hipocetósica debe hacer pensar en trastornos de la oxidación de los ácidos grasos, como la deficiencia del transportador de carnitina y la deficiencia de MCAD.