Anticoagulantes: warfarina

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Introduction0:00–0:33

Los anticoagulantes se utilizan para evitar la formación de coágulos. Estos medicamentos actúan interfiriendo en la función normal de las proteínas plasmáticas llamadas factores de coagulación, que participan en la hemostasia secundaria.
Vamos a hablar específicamente del anticoagulante warfarina, que actúa impidiendo la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X.
Para entender cómo funciona la warfarina, primero tenemos que hablar brevemente sobre la hemostasia, donde hemo se refiere a la sangre, y estasis significa detener o parar.

Pathophysiology0:33–4:45

La hemostasia se divide en dos fases: hemostasia primaria y secundaria. La hemostasia primaria implica la formación de un tapón de plaquetas alrededor del lugar donde un vaso sanguíneo se ha lesionado, y la hemostasia secundaria refuerza el tapón de plaquetas con la creación de una malla de una proteína llamada fibrina.
Para llegar a la fibrina, es necesario activar un conjunto de enzimas llamadas factores de coagulación. Estas enzimas se activan a través de un proceso llamado proteólisis, que consiste en cortar una parte de la proteína.
En total, hay doce factores de coagulación numerados como factores I-XIII, no hay factor VI. La mayoría de estos factores son producidos por las células del hígado, y la producción de los factores de coagulación II, VII, IX y X requiere una enzima que utiliza la vitamina K.
Cuando la vitamina K se absorbe en el tubo digestivo y viaja hasta el hígado, está en su forma dietética y se llama vitamina k quinona.
Una enzima llamada quinona reductasa toma los electrones del NADPH y los dona a la vitamina K quinona, lo que la convierte en la forma reducida que se llama vitamina K hidroquinona.
A continuación, la vitamina K hidroquinona actúa como cofactor donando sus electrones a una enzima llamada gamma glutamil carboxilasa, que convierte las formas no funcionales de los factores de coagulación II, VII, IX y X en sus formas funcionales.
La gamma glutamil carboxilasa añade un grupo carboxilo (un grupo químico formado por un carbono y dos oxígenos) en el extremo de los restos de ácido glutámico de las proteínas.
Después del paso de carboxilación, la vitamina K se encuentra en una forma oxidada que puede aceptar electrones y se llama vitamina K epóxid La vitamina K epóxido se convierte de nuevo en vitamina K quinona mediante otra enzima llamada vitamina K epóxido reductasa, o VKOR, que dona electrones a la vitamina K epóxido utilizando un grupo tiol.
De este modo, una sola molécula de vitamina K puede reutilizarse muchas veces El fármaco warfarina, que se utilizó por primera vez como veneno para ratas, bloquea la función de esta enzima, lo que impide que la vitamina K se recicle y, como resultado, los factores II, VII, IX y X no se activan.
Vamos a ver la cascada de la coagulación con más detalle para saber dónde desempeñan sus respectivas funciones estos factores de coagulación.
La cascada de la coagulación se inicia a través de dos vías: la extrínseca y la intrínseca. La vía intrínseca se inicia cuando el factor XII en circulación entra en contacto con la superficie de las plaquetas activadas o del colágeno.
El factor XII activado activa el factor XI, que activa el factor IX que activa el factor X. El factor X inicia la vía común, donde activa el factor II, que activa el factor I que construye la malla de fibri Cuando el factor II se activa, también activa otros cuatro factores: V, VIII, IX y XIII.
El factor V se activa y actúa como cofactor del X, el factor VIII actúa como cofactor del factor IX y el factor XIII ayuda al factor I, o fibrina, a formar reticulaciones.
En la vía extrínseca, los factores tisulares expuestos en el vaso sanguíneo dañado activan el factor VII, que activa el factor X y pone en marcha la vía común.
Así, sin vitamina K, la pérdida del factor VII significa que la vía extrínseca no funcionará; lo mismo ocurre con el factor IX; y sin el factor X y II, la vía común no funcionará.
La warfarina se toma por vía oral y afecta primero a la vía extrínseca, ya que el factor VII tiene la semivida más corta y es el primer factor de coagulación que se agot A continuación, los valores de factor II, IX y X también descienden, lo que provoca la inhibición de las vías intrínseca y común.

Mechanism of Action4:45–6:48

Puesto que primero disminuye el factor VII, la eficacia de la warfarina se controla analizando en la sangre el tiempo de protrombina, o TP, que es una medida del funcionamiento de las vías extrínseca y común.
Para realizar esta prueba, se extrae sangre y se separa el plasma mediante una centrifugación. El plasma contiene todos los factores de coagulación menos el factor tisular, que normalmente se encuentra en las paredes de los vasos sanguíneos.
A continuación, se añade el factor tisular al plasma para desencadenar la coagulación, y se mide el tiempo que transcurre hasta que la muestra se coagu Este tiempo se denomina tiempo de protrombina, o TP, y se compara con el TP de control, que es el tiempo que tarda la sangre en coagularse en una persona sana.
El problema con el TP es que hay múltiples kits de pruebas de diferentes empresas y todos ellos producen la coagulación a diferentes velocidades.
Por eso es útil convertir el TP en un valor estandarizado llamado RNI, o razón normalizada internacional. Esto se puede hacer dividiendo el TP del paciente entre el TP de control proporcionado por la empresa.
Por ejemplo, si el TP de la persona es de 22 segundos y el TP de control es de 11 segundos, la RNI es de 22/11 o 2. Esto significa que la sangre de esa persona tarda el doble en coagularse en comparación con una persona sana.
Una INR normal es de 1,1 o menos, pero para alguien que toma warfarina, el objetivo habitual es una RNI de entre 2 y 3. El principal uso de la warfarina es la prevención de los trastornos causados por los coágulos de sangre.

Indications6:48–7:44

Entre ellos se encuentra la trombosis venosa profunda o TVP, que se produce cuando se forman coágulos de sangre venosa llamados trombos en las venas profundas de las piernas.
Estos trombos pueden provocar una embolia pulmonar cuando se desplazan a los pulmones y obstruyen las arterias. En las personas con arritmias, en particular la fibrilación auricular, la sangre podría acumularse en el corazón y dar lugar a la formación de coágulos.
Estos coágulos salen del corazón y se dirigen al cerebro, donde bloquean las arterias cerebrales y provocan accidentes cerebrovasculares.
Otras causas frecuentes de la formación de coágulos en el corazón son las válvulas cardíacas protésicas y los infartos de miocardio recientes.
La warfarina es el fármaco de elección para prevenir estos problemas porque se toma por vía oral, lo que es muy práctico En términos de toxicidad, el problema más común con la warfarina es la hemorragia no controlada, con más frecuencia en el tubo digestivo.

Toxicity7:44–11:27

Pueden producirse hemorragias incluso a niveles terapéuticos, pero el riesgo aumenta cuando la RNI es superior a 3. Esto puede ocurrir cuando la dosis es demasiado alta, cuando otros fármacos impiden que la warfarina se metabolice o cuando existe un polimorfismo en el gen del VKOR que da lugar a una función reducida de la enzima.
Normalmente, la warfarina se descompone en el hígado por una enzima llamada CYP2C9 que pertenece a una clase de enzimas llamada CYP450 oxidasa.
Ciertos fármacos habituales, como la cimetidina, el omeprazol, el metronidazol, el trimetoprim/sulfametoxazol y la amiodarona pueden inhibir esta enzima y hacer que la warfarina se acumule, lo que aumenta la RNI.
Por otra parte, algunos fármacos, como la griseofulvina, los barbitúricos, la fenitoína y la carbamazepina, pueden potenciar la actividad del CYP450, lo que acelera el metabolismo de la warfarina y da lugar a una INR subterapéutica inferior a 2.
Por lo tanto, es muy importante averiguar qué medicamentos está tomando la persona antes de iniciar el tratamiento con warfarina.
Además, la warfarina está contraindicada en el embarazo debido a sus efectos teratógenos. Aumenta el riesgo de hemorragia fetal, aborto espontáneo, deformidades óseas y anomalías oftalmológicas, como la neuritis óptica.
Otro problema es la necrosis cutánea inducida por la warfarina, causada por la formación de pequeños trombos en los vasos sanguíneos de la piel.
Esto ocurre porque la warfarina también inhibe la síntesis de la forma funcional de una proteína anticoagulante dependiente de la vitamina K llamada proteína C.
Normalmente, la proteína C se combina con la proteína S para formar un complejo proteolítico que inactiva los factores Va y VIIIa.
La proteína C tiene una semivida aún más baja que el factor VII, por lo que son los primeros en desaparecer cuando alguien toma warfarina, y la hipercoagulación se produce antes que la anticoagulación.
Los pacientes con deficiencia congénita de proteína C, lo que significa que tienen concentraciones más bajas de proteína C, tienen un mayor riesgo de necrosis cutánea inducida por la warfarina.
Para combatir esto, suele administrarse otro anticoagulante llamado heparina al inicio de la terapia con warfarina. La heparina potencia la actividad de otra proteína anticoagulante del organismo denominada antitrombina III, que normalmente inactiva el factor II activado (o trombina) y el factor Xa.
Esto equilibra las cosas hasta que se inician los efectos anticoagulantes de la warfarina, y se conoce como "puente de heparina".
Si una persona sufre una sobredosis grave de warfarina, es decir, tiene una RNI superior a 10, se deben suspender la warfarina y la vitamina K.
La vitamina K promueve la síntesis de nuevos factores de coagulación, por lo que la reversión de la warfarina es lenta. Si hay una hemorragia activa, es necesario revertir rápidamente la warfarina.
Por lo tanto, se debe suspender la warfarina y dar al paciente plasma fresco congelado, o PFC, ya que contiene todos los factores de coagulación, o concentrado de complejo de protrombina, también conocido como CCP, que contiene los factores de coagulación II, VII, IX y X junto con las proteínas C y S.
##Resumen. Como breve resumen, la warfarina es un anticoagulante que actúa inhibiendo la vitamina k epóxido reductasa para los factores II, VII, IX, X, la proteína C y la proteína S.

Review11:27–11:56

Se administra por vía oral como estrategia de anticoagulación a largo plazo para evitar la formación de coágulos. Su perfil de toxicidad incluye hemorragias, interacciones farmacológicas, teratogenia y necrosis cutánea debido a la hipercoagulación inicial transitoria.