Diabetes mellitus: Revisión de la patología

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Case Study0:00–1:07

En el servicio de urgencias, entraron dos pacientes. Uno de ellos es Timmy, de 12 años, que está gravemente deshidratado, presenta respiraciones rápidas y profundas, dolor abdominal, náuseas y vómitos.
En la exploración, su aliento huele afrutado y dulce. Los padres de Timmy dijeron que había estado comiendo mucho últimamente, pero que había perdido peso.
Además, dijeron está bebiendo agua todo el tiempo y va mucho al baño. El otro paciente es Oliver, de 55 años, que también llegó con deshidratación grave y letargo; su familia dijo que había tenido una crisis convulsiva hacía unas 2 horas, y en el último mes, había perdido algo de peso, aunque comía bien.
Ambos pacientes fueron sometidos a varias investigaciones, incluidos la concentración de glucosa, cetonas, PMB y GA. Basándonos en los síntomas de ambos pacientes, podemos suponer que ambos padecen diabetes mellitus.
La diabetes mellitus es una enfermedad en la que la glucosa no puede trasladarse correctamente de la sangre a las células.
Esto hace que su concentración en la sangre esté elevada y que no haya suficiente en el interior de las células. Dado que las células necesitan la glucosa como fuente de energía, no dejar entrar la glucosa significa que las células se quedan sin energía a pesar de tener la glucosa justo en su puerta.

Physiology1:07–2:36

En general, el cuerpo controla la cantidad de glucosa en la sangre con dos hormonas: la insulina y el glucagón. Ambas hormonas se producen en los islotes de Langerhans del páncreas.
La insulina es segregada por las células beta, mientras que el glucagón es segregado por las células alfa. La insulina reduce la concentración de glucosa en sangre.
Para ello, se une a los receptores de insulina integrados en la membrana celular de los tejidos sensibles a la insulina, como las células musculares y el tejido adiposo.
Cuando se activan, los receptores de insulina hacen que unas vesículas del interior de la célula, que contienen transportador de glucosa, se fusionen con la membrana celular y permitan el transporte de glucosa hacia la célula.
Hay dos tipos de diabetes mellitus, tipo 1 y tipo 2; la principal diferencia entre ellas es el mecanismo subyacente que provoca el aumento de la concentración de glucosa en sangre.
Empecemos con la diabetes mellitus de tipo 1, que es una enfermedad autoinmunitaria. Las enfermedades autoinmunitarias a veces se presentan asociadas.
En el examen, la historia clínica pasada podría incluir antecedentes de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo o el lupus.

Type 1 Diabetes2:36–6:16

En la diabetes de tipo 1, el sistema inmunitario ataca y destruye las células beta del páncreas. Un objetivo común es una enzima del interior de las células beta llamada ácido glutámico descarboxilasa, que ayuda a producir ácido gamma aminobutírico (GABA), que, entre otras cosas, aumenta la liberación de insulina y también tiene un efecto protector y regenerador de las células beta.
Un dato muy importante que hay que recordar es que los anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico se llaman anticuerpos GAD.
Además, pueden estar presentes otros anticuerpos, como los anticuerpos contra las células de los islotes. Sin el efecto protector y regenerador del GABA, las células beta disminuyen progresivamente.
La pérdida de células beta significa menos insulina, y menos insulina significa que la glucosa se acumula en la sangre, porque no puede entrar en las células del cuerpo.
Existe un complejo de genes que interviene en la regulación de la respuesta inmunitaria y que se denomina sistema del antígeno leucocitario humano, o sistema HLA.
Estos genes codifican el complejo principal de histocompatibilidad, o MHC, que es una proteína extremadamente importante para ayudar al sistema inmunitario a reconocer moléculas extrañas y para mantener la autotolerancia.
El MHC es como una fuente de servir en la cual se presentan los antígenos a las células inmunitarias. Curiosamente, las personas con diabetes de tipo 1 suelen tener en común genes HLA específicos: HLA-DR3 y HLA-DR4.
En la diabetes mellitus de tipo 1, la destrucción de las células beta suele comenzar en una etapa temprana de la vida y los pacientes presentan síntomas de diabetes antes de los 30 años.
En la diabetes de tipo 1, los tejidos son muy sensibles a la insulina, pero, como hay menos células beta, los niveles de insulina son bajos.
En la histología, suele haber un infiltrado leucocitario en los islotes. La diabetes no controlada presenta cuatro síntomas clínicos: polifagia, glucosuria, poliuria y polidipsia.
Vamos a repasarlos uno por uno. Aunque haya mucha glucosa en la sangre, no puede entrar en las células, así que estas están faltas de energía.
Como respuesta, el tejido adiposo comienza a degradar la grasa, esto se llama lipólisis, y el tejido muscular empieza a degradar las proteínas, o proteólisis; ambos procesos dan lugar a la pérdida de peso del paciente con diabetes no controlada.
Este catabolismo conduce a la polifagia. Cuando la concentración de glucosa es elevada y la sangre se filtra a través de los riñones, parte de ella comienza a perderse por la orina, y esto se denomina glucosuria.
Como la glucosa es osmóticamente activa, el agua tiende a seguirla y da lugar a un aumento de la diuresis, o poliuria. Por último, al orinar tanto, las personas con diabetes no controlada se deshidratan, lo que provoca polidipsia.
Pasemos a la diabetes mellitus de tipo 2. En la diabetes de tipo 2, el cuerpo produce insulina, pero los tejidos no responden tan bien a ella.
Se desconoce la razón exacta por la que las células no ”responden”; esencialmente, el cuerpo está proporcionando la cantidad normal de insulina, pero las células no mueven sus transportadores de glucosa hacia la membrana.
Esto se llama resistencia a la insulina. El factor de riesgo más importante de la resistencia a la insulina es la obesidad.

Type 2 Diabetes6:16–8:28

Aparte de esto, también hay algunos factores genéticos implicados. Lo podemos comprobar en estudios con gemelos, en los cuales tener un gemelo con diabetes de tipo 2 aumenta el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, de manera totalmente independiente del resto de los factores de riesgo ambientales.
En la diabetes de tipo 2, el cuerpo termina produciendo más insulina para obtener el mismo efecto y sacar la glucosa de la sangre, ya que los tejidos no responden tan bien a los valores normales de insulina.
Esto funciona durante un tiempo, y al mantener la concentración de insulina más alta de lo normal, la concentración de glucosa en sangre puede mantenerse normal.
Sin embargo, esta compensación de las células beta no es sostenible y, con el tiempo, estas células beta sobrecargadas se agotan y acaban muriendo.
Cuando esto sucede, la concentración de insulina comenzará a disminuir. Por ello, las concentraciones séricas de insulina en la diabetes de tipo 2 son variables, dependiendo del momento en que se diagnostique.
Junto con la insulina, las células beta también segregan polipéptido amiloide de los islotes, por lo que, mientras las células beta están produciendo insulina, también segregan una mayor cantidad de polipéptido amiloide.
Con el tiempo, el polipéptido amiloide se acumula y se agrega en los islotes, por lo que en la histología habrá depósitos de polipéptido amiloide en el páncreas junto con un número variable de células beta, dependiendo de cuándo se diagnostique.
La diabetes de tipo 2 suele aparecer después de los 40 años y se presenta de forma similar a la diabetes de tipo 1, con polidipsia, poliuria, polifagia y, a veces, pérdida de peso.
El diagnóstico de la diabetes de tipo 1 o de tipo 2 se realiza determinando la cantidad de glucosa que flota en la sangre.
Es muy frecuente que la glucosa en ayunas se mida cuando la persona no ha comido ni bebido nada, excepto agua, lo que es correcto, durante 8 horas, y se hace un análisis para medir la glucosa.
Un valor de 126 mg/dl o superior indica diabetes. Se puede realizar una prueba de glucosa sin ayuno o al azar en cualquier momento, siendo 200 mg/dl o más el valor de diagnóstico de diabetes si el paciente tiene síntomas.

Diagnosis8:28–10:02

Otra prueba es la denominada prueba de tolerancia a la glucosa oral, en la que se administra glucosa a una persona y luego se toman muestras de sangre a intervalos de tiempo para averiguar cómo se elimina de la sangre.
Un valor de glucosa mayor de 200 mg/dl al cabo de 2 horas indica diabetes. Cuando la concentración de glucosa en sangre se eleva, la glucosa también puede adherirse a las proteínas que flotan en la sangre o en las células.
Esto explica la determinación de HbA1c, que analiza la proporción de hemoglobina en los eritrocitos que tiene glucosa adherida, o hemoglobina glucosilada.
La concentración de HbA1c del 6,5% o mayor indica diabetes. Esta proporción de hemoglobina glucosilada no cambia día a día, por lo que un dato de gran importancia es que esta prueba da una idea de si la concentración de glucosa en sangre ha estado alta durante los últimos 3 meses, que es la vida útil de un eritrocito normal.
En cuanto al tratamiento, en la diabetes de tipo 1, la insulina es siempre necesaria debido a la disminución de la producción endógena, mientras que en la diabetes de tipo 2 las modificaciones del estilo de vida, como el ejercicio y los cambios en la dieta, son de primera línea.
Además, otros medicamentos, como la metformina, los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de los receptores de GLP-1, constituyen la intervención farmacológica de primera línea en la diabetes de tipo 2, y la insulina es una opción si otros medicamentos no consiguen controlar los valores de glucosa.

Treatment10:02–10:58

También es importante tratar y prevenir las complicaciones de la diabetes. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de la ECA y los ARA disminuyen el riesgo de nefropatía diabética en pacientes que tienen diabetes e hipertensión.
Además, deben realizarse exámenes oculares anuales, pruebas de microalbúmina en orina y revisiones de los pies. Vamos a repasar una complicación aguda de la diabetes de gran importancia que suele ocurrir en la diabetes de tipo 1: la cetoacidosis diabética, o CAD.
Suele ocurrir cuando los pacientes no son rigurosos con su tratamiento con insulina o cuando el cuerpo está realmente estresado y necesita más insulina, como durante una infección.
Para entenderla, volvamos al proceso de lipólisis, en el cual la grasa se degrada en ácidos grasos libres. A continuación, el hígado convierte estos ácidos grasos en cuerpos cetónicos, como el ácido aceto-acético y el ácido beta-hidroxibutírico.

Diabetic ketoacidosis10:58–15:18

Estas cetonas son importantes, porque pueden ser utilizadas por las células para obtener energía, pero también aumentan la acidez de la sangre: por eso se llama cetoacidosis, que es un tipo de acidosis metabólica.
Esto no suele ocurrir en la diabetes de tipo 2, porque suele haber algún valor de insulina endógena que impide la lipólisis.
Clínicamente, los pacientes con CAD están deshidratados, ya que se pierde mucha glucosa a través de la orina y pueden desarrollar la respiración de Kussmaul, que es una respiración profunda y rápida, ya que el cuerpo trata de sacar el dióxido de carbono de la sangre en un esfuerzo por reducir su acidez.
Su aliento también huele dulce y afrutado, porque las cetonas se descomponen en acetona, que se escapa como gas al espirar.
Pueden producirse dolor abdominal, náuseas, vómitos y, en la CAD grave, cambios del estado mental, como obnubilación y coma.
Las complicaciones de la CAD incluyen el edema cerebral agudo, que es cuando hay demasiado líquido en el espacio intracelular o extracelular.
En el caso de la CAD, hay demasiado líquido en el espacio extracelular del cerebro, porque la glucosa arrastra el agua fuera de las células.
Otras complicaciones son las arritmias cardíacas, debidas al desequilibrio de potasio, que pueden provocar muerte súbita cardíaca.
Por último, dado que las personas con CAD tienen una diabetes mal controlada, es probable que su sistema inmunitario también esté afectado.
Esto significa que son más vulnerables a las infecciones habituales, como la candidiasis, pero también a otras que solo afectan a las personas con inmunodeficiencias.
Una de ellas es la mucormicosis, una infección micótica potencialmente mortal causada por la especie Rhizopus que se inicia en los senos paranasales, pero que puede extenderse al cerebro.
Los resultados de laboratorio muestran hiperglucemia y acidosis metabólica, que se demuestra por un pH bajo y concentración baja de bicarbonato, o HCO3.
La brecha aniónica es alta, lo que refleja una gran diferencia entre los iones negativos y positivos no medidos en el suero, en gran parte debido a esta acumulación de cetoácidos.
La concentración de cetonas en sangre también está elevada y, si hay una infección concomitante, puede haber leucocitosis.
Ahora, centrémonos un poco en la siguiente parte. Las células tienen un transportador que intercambia iones de hidrógeno por potasio.
Cuando la sangre se vuelve ácida, hay muchos iones de hidrógeno con carga positiva flotando. Las células intercambiarán estos protones extracelulares con el potasio intracelular, por lo que al principio habrá hiperpotasemia.
Además de ayudar a que la glucosa entre en las células, la insulina también estimula las ATPasas de sodio-potasio que ayudan a que el potasio entre en las células; así que, sin insulina, se queda más potasio en el líquido extracelular.
Dado que todo este potasio acaba excretándose, aunque los valores de potasio en sangre sigan siendo elevados, las reservas generales de potasio en el organismo empiezan a escasear y, de este modo, se agota el potasio corporal total.
El tratamiento de la CAD se basa en líquidos intravenosos para corregir la deshidratación, insulina intravenosa y potasio.
A veces, para evitar la sobrecorrección de la hiperglucemia se administra una pequeña cantidad de glucosa con la insulina.
Una complicación aguda muy importante que se produce con la diabetes de tipo 2 es el estado hiperglucémico hiperosmolar, que es cuando la concentración de glucosa es realmente alta y conduce a una deshidratación extrema.
Para entenderlo, es necesario recordar que la glucosa es una molécula polar que no puede difundir pasivamente a través de las membranas celulares, lo que significa que actúa como soluto.

Hyperosmolar hyperglycemic state15:18–16:44

Cuando la concentración de glucosa es muy alta en sangre, significa que está en un estado hiperosmolar. El agua empieza a salir de las células del cuerpo y a entrar en los vasos sanguíneos, dejando las células relativamente secas y arrugadas.
El exceso de glucosa se filtra en la orina y el agua la sigue osmóticamente, lo que provoca poliuria y deshidratación. Es una situación muy grave, porque la deshidratación intensa afecta al cerebro, provocando diversos síntomas, como letargo y convulsiones, que pueden evolucionar hasta el coma y la muerte si no se tratan.
Los análisis muestran hiperglucemia, a menudo mayor de 600 mg/dl, una osmolalidad sérica elevada, a menudo mayor de 320 mOsm/kg y, a diferencia de la CAD, no hay acidosis, porque la producción de cetonas está limitada por la insulina endógena.
El tratamiento se basa en una gran cantidad de líquidos intravenosos, reposición de potasio y terapia con insulina. Otra complicación importante asociada al tratamiento de la diabetes es la hipoglucemia.
Suele estar relacionada con la insulina, pero también puede estar causada por medicamentos orales, como las sulfonilureas.
Recordemos que el cerebro depende de la glucosa para obtener energía. Por lo tanto, la hipoglucemia es extremadamente peligrosa, ya que puede provocar daños irreversibles en las neuronas.

Hypoglycemia16:44–18:22

Los síntomas de la hipoglucemia son los propios de la activación del sistema autónomo, como palpitaciones, sudoración, temblores, náuseas y, por supuesto, hambre.
Los síntomas más peligrosos se denominan síntomas neuroglucopénicos, que incluyen mareos, letargo, confusión mental y coma.
Ahora comprobaremos cómo diferenciar la hipoglucemia causada por la inyección de insulina de la causada por los insulinomas o las sulfonilureas.
Para ello, medimos la concentración sérica de insulina y péptido C, un subproducto endógeno de la producción de insulina en las células beta.
La concentración alta de insulina pero con péptido C bajo, significa que la hipoglucemia se debe a la insulina exógena. Por otro lado, la concentración alta de insulina y de péptido C indica que el problema proviene de un insulinoma, un tumor de células beta productoras de insulina o el uso de sulfonilurea.
En caso de uso de sulfonilureas, los análisis de suero u orina pueden detectar el fármaco, lo que confirma la hipoglucemia inducida por el fármaco.
Hay algunas complicaciones crónicas de la diabetes que pueden darse tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2.
Los dos mecanismos básicos son la glucosilación no enzimática (GNE) y el daño celular osmótico. La glucosilación no enzimática se produce cuando la glucosa se une covalentemente a las proteínas y los lípidos de la célula, sin la ayuda de una enzima.

Non-enzymatic glycosylation18:22–20:46

Estas moléculas recubiertas de azúcar son proinflamatorias y causan daños a la célula. La GNE en pequeños vasos sanguíneos como las arteriolas causa arterioloesclerosis hialina, en la que las paredes de las arteriolas desarrollan depósitos de proteínas que las hacen duras e inflexibles.
Además, la membrana basal puede engrosarse y dificultar el paso del oxígeno a los tejidos, provocando hipoxia. En los ojos, puede provocar retinopatía.
Un examen fundoscópico mostrará manchas de algodón, hemorragias en llama y microaneurismas. En los riñones, las arteriolas aferentes y eferentes, así como el propio glomérulo, pueden resultar dañados, lo que puede conducir a la glomeruloesclerosis nodular.
En la histología, hay nódulos de Kimmelstiel-Wilson, que son grupos de material hialino que se encuentran en los capilares glomerulares.
En las primeras fases de la nefropatía diabética, pequeñas cantidades de albúmina atraviesan la membrana basal glomerular y pasan a la orina.
Esto se denomina microalbuminuria, y es el primer signo de nefropatía diabética, que a la larga puede evolucionar hacia una nefropatía crónica.
Cuando la GNE se produce en las paredes arteriales medianas y grandes, puede conducir a la ateroesclerosis, que afecta a muchos vasos, por ejemplo, a las arterias coronarias del corazón, causando arteriopatía coronaria (AC).
Esta es la principal causa de muerte en personas con diabetes. También puede afectar a las arterias de las piernas, provocando una vasculopatía oclusiva periférica que puede conducir a la gangrena e incluso a la pérdida del miembro.
Por último, puede afectar a las pequeñas arterias del cerebro, lo que provoca enfermedades y accidentes cerebrovasculares.
El siguiente mecanismo es el daño celular osmótico. Normalmente, cuando la glucosa entra en las células puede ser convertida en un alcohol llamado sorbitol por la enzima aldosa reductasa.
El problema es que el sorbitol es un agente osmótico, lo que significa que atrae el agua, pero aquí, el agua está entrando en las células.
Como mecanismo de protección, algunas células son capaces de convertir el sorbitol en fructosa con la enzima sorbitol deshidrogenasa.

Osmotic cellular damage20:46–22:18

Pero las células del cristalino, los pericitos de la retina, las células de Schwann y las células epiteliales renales carecen de esta enzima.
En el cristalino, el sorbitol se acumula y provoca cataratas. El daño a las células de Schwann disminuye la mielinización de las fibras nerviosas sensoriales y autónomas, causando una neuropatía diabética, que se manifiesta con una distribución en forma de guante y calcetín.
Esto hace que estas partes del cuerpo sean más propensas a las lesiones y a menudo desarrollen úlceras en los pies como resultado del daño crónico.
Esto se agrava por el hecho de que también tendrán problemas de cicatrización debido a la hiperglucemia. La neuropatía autónoma puede causar gastroparesia diabética, que es la debilidad del peristaltismo gástrico, lo cual provoca vómitos después de las comidas y estreñimiento.
Además de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, hay otro par de subtipos de diabetes mellitus. Uno de las más importantes que se suele comprobar es la diabetes gestacional, que es cuando la glucosa en sangre aumenta en pacientes embarazadas, especialmente durante el tercer trimestre.
Esto ocurre porque la placenta libera grandes cantidades de lactógeno placentario humano, que se cree que induce resistencia a la insulina.
Algunas pacientes no son capaces de producir suficiente insulina para superar el efecto de esta hormona placentaria, por lo que la glucosa en sangre sube y se manifiestan los signos de la diabetes.
La diabetes también puede ser secundaria a algunos trastornos sistémicos, como el síndrome de Cushing, y a medicamentos, como los glucocorticoides.

Subtypes of diabetes22:18–23:06

Esto se debe a que los corticoesteroides también causan resistencia a la insulina. Y ahora, un resumen rápido: la diabetes mellitus de tipo 1 es una afección autoinmunitaria que se asocia a HLA-DR3 y DR4.
Provoca la destrucción de las células beta mediada por autoanticuerpos, y suele comenzar antes de los 30 años. Los tejidos son muy sensibles a la insulina, pero la concentración de insulina es baja.
En la diabetes mellitus de tipo 2, hay resistencia a la insulina. Los factores de riesgo de la diabetes de tipo 2 son la obesidad y diversos factores genéticos.

Review23:06–25:31

La concentración de insulina aumenta al principio, pero, a medida que las células de los islotes se agotan y mueren, su valor desciende.
La diabetes de tipo 2 suele manifestarse después de los 40 años y se presenta de forma similar a la diabetes de tipo 1, con síntomas como glucosuria, poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso involuntaria.
Para diagnosticar la diabetes, se puede realizar una prueba de glucosa en ayunas, una prueba de glucosa sin ayuno o una prueba de tolerancia a la glucosa oral.
Sin embargo, la HbA1c da una mejor idea de la glucosa en sangre durante los últimos 3 meses. Una complicación aguda importante de la diabetes de tipo 1 es la CAD, que se presenta con deshidratación, respiración de Kussmaul, aliento dulce y afrutado, dolor abdominal, náuseas y vómitos, y pueden producirse cambios en el estado mental, como obnubilación y coma.
Estas personas tendrán acidosis metabólica y cetosis. Una complicación aguda de la diabetes de tipo 2 es el estado hiperglucémico hiperosmolar, caracterizado por la deshidratación debida a la elevada osmolalidad del suero.
La causa es una hiperglucemia intensa, pero no hay acidosis metabólica, ya que no se generan cetonas. Complicaciones crónicas importantes de la diabetes son la enfermedad de los vasos pequeños, que puede afectar a los ojos o a los riñones; la ateroesclerosis, que puede dar lugar a una AC, a una vasculopatía periférica o a una enfermedad cerebrovascular; y problemas neurológicos, como las parestesias con distribución en guante y en calcetín.
Volvamos a los casos del principio. Timmy llegó gravemente deshidratado y tenía respiraciones rápidas y profundas, lo que es indicativo de respiración de Kussmaul.
Su aliento tenía un olor dulce y afrutado debido a la acetona del metabolismo del cuerpo cetónico. Todo esto apunta a la CAD.
Los resultados de laboratorio que muestran concentración alta de glucosa, un pH bajo con concentración baja de bicarbonato y una brecha aniónica alta, la concentración elevada de cetonas en sangre y la hiperpotasemia lo confirman.
Sus padres dicen que últimamente ha comido mucho, pero que, en realidad, ha perdido peso, lo que significa que tiene polifagia y pérdida de peso.
También tenía polidipsia y poliuria, y todos estos son síntomas de diabetes mellitus. Debido a su edad y a la presencia de cetoacidosis, lo más probable es que estemos ante un caso de diabetes de tipo 1 no diagnosticado previamente.

Summary25:31–26:30

Timmy ha recibido una gran cantidad de líquidos e insulina y, después de hacer que se sienta mejor, se han hecho más pruebas, como una prueba de glucosa en ayunas y de anticuerpos GAD para confirmar el diagnóstico.
A continuación, tenemos a Oliver, que llegó con deshidratación grave, letargo y convulsiones. Los análisis muestran la concentración realmente alta de glucosa, por encima de 600 mg/dl, pero sin acidosis ni cetonas.
Su osmolalidad sérica era mayor de 320 mOsm/kg. Todo esto indica un estado hiperglucémico hiperosmolar, que suele ser una complicación de la diabetes de tipo 2.
Oliver ha sido tratado con líquidos intravenosos e insulina. Para confirmar la diabetes de tipo 2 es necesario realizar más pruebas, como la glucosa en ayunas y la HbA1c.