Anticoagulantes: inhibidores directos de un factor

Chapters:

Ver video solo

Introduction0:00–0:36

Los anticoagulantes ayudan a prevenir la formación de trombos o coágulos de sangre. Estos fármacos actúan interfiriendo en la función normal de unas proteínas denominadas factores de coagulación en un proceso químico llamado cascada de la coagulación, o hemostasia secundaria, donde hemo se refiere a la sangre y estasis significa detener o parar.
Los anticoagulantes más comunes, como la warfarina y la heparina, actúan sobre varios factores de coagulación. En este vídeo nos centraremos en los inhibidores directos que actúan sobre un único factor de coagulación, ya sea la trombina o el factor X activado.
Antes de hablar de cómo actúan los inhibidores directos, vamos a ver más de cerca la cascada de la coagulación para saber dónde actúan estos fármacos.

Physiology0:36–3:34

La cascada de la coagulación se inicia a través de dos vías: la extrínseca y la intrínseca. La vía intrínseca se inicia cuando el factor XII en circulación entra en contacto con la superficie de las plaquetas activadas o del colágeno El factor XII activado activa el factor XI, que activa el factor IX que activa el factor X.
El factor X inicia la vía común, donde activa el factor II (o trombina), que activa el factor I que construye la malla de fibrina.
Cuando el factor II se activa, también activa otros 4 factores: V, VIII, IX y XIII. El factor V se activa y actúa como cofactor del X, el factor VIII actúa como cofactor del factor IX y el factor XIII ayuda al factor I, o fibrina, a formar enlaces cruzados.
En la vía extrínseca, el factor tisular expuesto activa el factor VII, que activa el factor X y pone en marcha la vía común.
El punto más importante de la regulación del coágulo es cuando se produce un factor de coagulación llamado trombina La trombina, o factor II activado, es un factor de coagulación muy importante, ya que tiene múltiples funciones procoagulantes Piense en la trombina como el acelerador de un coche: el pedal que lleva la hemostasia secundaria de 30 km/h a 160 km/h.
En primer lugar, la trombina se une a los receptores de las plaquetas y las activa. Las plaquetas activadas cambian su forma para formar brazos en forma de tentáculos que les permiten adherirse a otras plaquetas En segundo lugar, la trombina activa dos cofactores: el factor V, utilizado en la vía común, y el factor VIII, utilizado en la vía intrínseca.
En tercer lugar, la trombina escinde proteolíticamente el fibrinógeno o factor I, en fibrina o factor Ia que se une a otras proteínas de fibrina para formar una malla de fibrina.
Por último, la trombina escinde proteolíticamente el factor estabilizador o factor XIII en el factor XIIIa. El factor XIIIa se combina con un cofactor de iones de calcio para formar enlaces cruzados entre las cadenas de fibrina, lo que refuerza aún más la malla de fibrina.
Los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del factor Xa inhiben la cascada de la coagulación al unirse a sus correspondientes factores de coagulación después de que se hayan activado.
Los inhibidores directos de la trombina pueden unirse a la trombina que está en la circulación y a la que ya está unida a un coágulo en formación.
Los inhibidores del factor Xa tienen la misma función sobre el Xa, que tiene un efecto global mayor sobre la anticoagulación porque está más arriba en la cascada de la coagulación, por lo que cada molécula del fármaco puede impedir que se activen múltiples trombinas por un factor Xa.

Laboratory Parameters3:34–4:09

En términos de parámetros de laboratorio, los inhibidores directos de la trombina prolongan el tiempo de trombina y tienen menos efecto sobre el tiempo de protrombina, o TP, que evalúa las vías extrínseca y común de la coagulación, y el tiempo de tromboplastina parcial, o TTPa, que evalúa las vías intrínseca y común de la coagulación.
Los inhibidores directos del factor Xa prolongan tanto el TP como el TTPa, pero no tienen ningún efecto sobre el tiempo de trombina Sin embargo, estas dos clases de inhibidores directos del factor no requieren un control sistemático.
Vamos a analizar las clases de fármacos con más detalle, empezando por los inhibidores directos de la trombina, como la bivalirudina, la lepirudina y el argatrobán, que se administran por vía intravenosa, la disuridina, que se administra por vía subcutánea, y el dabigatrán, que se administra por vía oral.

Direct Thrombin Inhibitors4:09–6:38

Esta clase de fármacos se aisló inicialmente de la saliva de las sanguijuelas por su efecto anticoagulante. Aunque no se utilizan con tanta frecuencia como la heparina, pueden ser fármacos de segunda línea en personas con antecedentes de trombosis venosa profunda para prevenir la embolia pulmonar, o de fibrilación auricular para prevenir los accidentes cerebrovasculares.
Los inhibidores directos de la trombina son especialmente útiles cuando la heparina provoca una reacción adversa denominada TIH, o trombocitopenia inducida por la heparina.
La TIH aparece cuando algunas personas producen anticuerpos que se unen a la heparina ligada a una proteína de la superficie de las plaquetas llamada factor plaquetario 4.
El complejo anticuerpo-heparina-factor plaquetario 4 conduce a la activación y agregación de las plaquetas y, por lo tanto, a la trombosis.
También se produce una destrucción de las plaquetas por parte de unas células del bazo denominadas macrófagos, lo que da lugar a un bajo recuento de plaquet Estos fármacos también se utilizan combinados con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y el clopidogrel para prevenir la formación de coágulos en pacientes que se someten a una cirugía coronaria En cuanto a la toxicidad, los inhibidores directos de la trombina se asocian a síntomas gastrointestinales como la dispepsia y la gastritis.
Sin embargo, lo más peligroso es el riesgo de aumentar las hemorragias cuando se toman en exceso. Esto podría provocar una hemorragia interna incontrolable por simples caídas o traumatismos.
Afortunadamente, a las personas que experimentan una hemorragia incontrolada por este medicamento se les puede administrar un fármaco para la reversión llamado idarucizumab, un anticuerpo que se une al dabigatrán y lo inactiva.
Para los otros inhibidores directos de la trombina, no existe ningún fármaco para la reversión. Se puede utilizar el concentrado de complejo de protrombina, también conocido como CCP, que contiene los factores de coagulación II, VII, IX y X junto con las proteínas C y S, o antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico.
Otras toxicidades frecuentes de estos fármacos son las reacciones de hipersensibilidad, especialmente con la lepirudina y la bivalirudina.
Los inhibidores directos de la trombina no deben suspenderse de forma repentina, ya que ello conlleva un aumento de la trombosis y del riesgo de accidentes cerebrovasculares.

Direct Factor Xa Inhibitors6:38–7:50

Los inhibidores directos del factor Xa, como el apixabán, el edoxabán y el rivaroxabán, son todos fármacos por vía oral Tienen «xa» en su nombre, lo que debería ayudarle a recordar que actúan sobre el factor Xa.
Los inhibidores del factor Xa se utilizan cada vez más para el tratamiento y la prevención de la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular.
Se están convirtiendo en una alternativa útil al anticoagulante warfarina porque no requieren control de laboratorio, tienen menos interacciones farmacológicas y tienen un rápido inicio de acción.
La principal toxicidad de estos medicamentos es también la hemorragia incontrolable; la FDA acaba de aprobar el andexanet alfa como fármaco para la reversión de los inhibidores del factor Xa.
El andexanet alfa se une a los inhibidores del factor Xa e impide que se unan a este. Son metabolizados por una enzima llamada citocromo P450, por lo que cualquier fármaco que inhiba esta enzima, como la cimetidina, el metronidazol, el trimetoprim/sulfametoxazol y la amiodarona, puede hacer que estos fármacos se acumulen en el organismo, lo que provoca hemorragias.

Memory Palace7:50–9:27

Vamos a hacer una regla mnemotecnia sencilla y divertida que le ayudará a memorizar estos datos de farmacología. Pongamos un autoestopista que saca una mano con un enorme pulgar para los inhibidores directos de la trombina, y más allá, hay una tienda para el inhibidor del factor Xa.
El reno mascota del autoestopista, Rudolph, representa los tres fármacos que terminan en "rudin", como la bivalirudina, la lepirudina y la desirudina.
En el lomo lleva las pistolas del autoestopista. El argatrobán es la variante de un solo cañón y el dabigatrán es la variante de dos cañones, y estos dos cañones son labios grandes para ayudarle a recordar que este es el único fármaco por vía oral de esta clas El autoestopista estaba practicando su tiro antes, y hay una diana cerca con agujeros de bala para ayudarle a recordar que estos fármacos son utilizados por personas con trombocitopenia inducida por heparina, o TIH.
Por último, pongamos dos dardos en los cañones de la pistola de dabigatrán para representar el idarucizumab, que puede inhibir el medicamento si provoca una hemorragia incontrolada.
En cuanto a los inhibidores directos del factor Xa, volvamos a la tienda de campaña de los miembros de un grupo de rock, o ROX BAND, que representa a los fármacos que tienen "xabán" en su nombre, como el rivaroxabán y el apixabán.
El cantante principal tiene un labio enorme para ayudarle a recordar que estos fármacos son por vía ora Una célula gigante de color cromo se acerca sigilosamente para engullir la banda, que representa el citocromo p450 que metaboliza estos fármacos.
Por último, vamos a poner una pancarta encima que diga “make music not war,” (haz música, no la guerra), ya que pueden utilizarse como alternativa a la warfarina.
##Resumen. Como breve resumen.
Los inhibidores directos del factor de coagulación son anticoagulantes utilizados para la prevención de trastornos graves como los accidentes cerebrovasculares y las embolias pulmonares.

Review9:27–10:08

Los inhibidores directos de la trombina, como la bivalirudina, la lepirudina, la desirudina, el argatrobán y el dabigatrán, pueden ser un sustituto útil de la heparina en personas con antecedentes de TIH.
Los inhibidores directos del factor Xa, como el rivaroxabán y el apixabán, se utilizan cada vez más como alternativa a la warfarina.
La toxicidad principal de ambas clases de fármacos es la hemorragia incontrolada, pero los efectos del dabigatrán y de los inhibidores del factor Xa pueden revertirse con idarucizumab y andexanet alfa, respectivamente.

Mind Map10:08–9:57